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Edito
Les ARN thérapeutiques sont sur le point de révolutionner la médecine
L’arrivée fin 2020 des premiers vaccins à ARN, de Moderna, Pfizer et BioNTech, contre le Covid-19, a incontestablement marqué l’entrée dans une nouvelle ère scientifique et médicale qui est train de bouleverser l’ensemble du secteur de la santé, en ouvrant chaque jour de nouveaux champs thérapeutiques que l’on aurait eu peine à imaginer il y a seulement cinq ans. Mais déjà ces nouveaux géants de la bio-industrie travaillent sur les prochaines générations de vaccins qui permettront de prévenir encore plus efficacement les nombreuses épidémies et pandémies qui nous menacent.
Il y a quelques jours, Moderna a annoncé qu’elle comptait proposer à l’automne un vaccin de rappel contre la COVID-19 mis à jour qui combinera son vaccin original avec une protection contre le variant Omicron. Ce nouveau vaccin bivalent est conçu pour cibler de manière plus précise Omicron, en intégrant pas moins de 32 des mutations de ce variant. Des études portant sur un schéma vaccinal de deux doses de rappel sont en cours aux États-Unis et en Grande-Bretagne et les résultats seront dévoilés fin juin.
Cette approche semble effectivement permettre une réponse immunitaire à la fois plus forte, plus étendue et plus durable face à l’ensemble des variants. Pour mesurer l'efficacité de ce futur vaccin à induire une réponse immunitaire plus forte, les scientifiques de Moderna ont comparé les taux d'anticorps produits après une vaccination de rappel avec le vaccin classique, et ceux obtenus après le rappel bivalent. Le résultat est sans appel : en combinant les deux variants, ce vaccin permet d'améliorer la réponse immunitaire contre Bêta, mais aussi sur les autres variants. Ces travaux montrent que les patients qui ont reçu une dose de rappel du nouveau vaccin ont développé un niveau d'anticorps contre le variant Omicron plus de deux fois supérieur par rapport à ceux qui ont reçu une dose de rappel du vaccin Moderna existant (Voir Biopharma-reporter).
Mais Moderna ne compte pas s’arrêter en si bon chemin et travaille en parallèle sur un nouveau vaccin à ARN contre la grippe, dont les premiers résultats se sont avérés positifs pour les essais cliniques de phase 1 menés sur 180 adultes (Voir Biopharma Dive). Le but de Moderna est de proposer à terme un rappel annuel à la fois contre le Covid-19, la grippe et le VRS (virus respiratoire syncytial), en une seule injection, comme le souligne Stéphane Bancel, le Président de l’entreprise.
D’autres nouveaux acteurs très innovants se sont multipliés et ne cessent de surprendre la communauté scientifique internationale en exploitant les multiples potentialités de l’ARN en matière vaccinale. C’est notamment le cas d’Arcturus Therapeutics, basée à San Diego (Californie). Cette société fondée en 2013 vient de publier les données d'un essai évaluant son candidat vaccin à "ARNm auto-amplificateur" contre le Covid-19. Ce vaste essai clinique a été réalisé sur plus de 17 000 volontaires, en double aveugle contre placebo. Il a montré une efficacité globale remarquable de 95 % pour la prévention des formes graves de Covid-19. L’efficacité pour prévenir les formes symptomatiques mais légères de Covid-19 s’élève pour sa part à 55 % (Voir Fierce Biotech). L’un des nombreux avantages de ce nouveau type de vaccin à ARN est qu’il permet d’utiliser des doses bien plus faibles d’ARN ; son coût de production est donc moins élevé et sa tolérance excellente.
Drew Weissman, de l'Université de Pennsylvanie, un des pionniers dans la technologie de l'ARN messager, est pour sa part persuadé qu’il est possible de développer d’ici trois ans un vaccin universel qui protégerait contre tous les variants du coronavirus, Son équipe a identifié des séquences d'épitope (déterminant antigénique) qui sont incapables de muter et pourraient donc constituer de bonne cibles pour un tel vaccin. Une autre équipe de recherche, dirigée par Pamela Bjorkman, de l'Institut de technologie de Californie, travaille aussi sur un projet vaccin universel contre le Covid-19 qui utilise des nanoparticules en mosaïque pour cibler la lignée B des bétacoronavirus, parmi lesquels on trouve le SARS-CoV original et le SARS-CoV-2, à l'origine du Covid-19 (Voir Nature Reviews).
En décembre dernier, l'Institut national des allergies et maladies infectieuses (NIAD) américain, en collaboration avec des chercheurs de Moderna (Voir Nature medicine), a publié une étude très remarquée qui fait état de « résultats très encourageants, bien que perfectibles à ce stade chez le singe », pour un nouveau vaccin à ARN contre le VIH. Ces recherches ont montré qu’au bout de treize mois, tous les macaques avaient développé des niveaux d'anticorps détectables. L’étude montre également que les macaques non vaccinés ont développé la maladie après environ trois semaines, alors que ceux immunisés ont en moyenne mis huit semaines. « Ce niveau de réduction de risque pourrait avoir un impact significatif sur la transmission virale », souligne l'étude. Le vaccin à ARN délivre des instructions génétiques à l'organisme, provoquant la création de deux protéines caractéristiques du virus. Celles-ci sont ensuite assemblées pour former des particules pseudovirales (VLP en anglais), imitant une infection afin de susciter une réponse du système immunitaire. Bien que, pour l’instant, les niveaux d'anticorps provoqués restent encore trop faibles pour passer aux essais cliniques sur l’homme, ces premiers résultats d’un vaccin à ARN contre le SIDA confirment déjà le grand potentiel de cette technique pour parvenir à mettre enfin au point un vaccin contre ce virus qui défie la recherche depuis plus de quarante ans…
Mais l’ARN est déjà en train de déborder le champ, pourtant vaste, des vaccins, pour devenir un nouvel outil majeur en cancérologie. Une équipe de chercheurs de l’Oregon State University (États-Unis) vient de montrer qu’il est envisageable de concevoir un vaccin thérapeutique à l’ARN qui pourrait entraîner notre organisme à générer des protéines antioxydantes supplémentaires dans des situations particulières, quand la peau est menacée. Ces protéines clés sont appelées Thioredoxin Reductase 1, ou TR1, et leur production, au sein des cellules cutanées, pourrait renforcer la protection de notre ADN contre la lumière UV du Soleil (Voir Science Direct). Ces recherches montrent qu’un tel vaccin pourrait prévenir l’apparition de nombreux cancers de la peau (plus de trois millions par an, selon l’OMS) provoqués par l’exposition au soleil.
Des chercheurs de l’Université de Tel-Aviv sous la direction du Professeur Dan Peer, chef du laboratoire de nanomédecine, ont réussi à développer un nanomédicament à base d’ARN qui fait coup double : il permet de surmonter la résistance à la chimiothérapie, mais également de stimuler le système immunitaire (Voir Peer Lab). La chimio-immunothérapie, qui associe chimiothérapie et immunothérapie, est actuellement considérée comme le traitement le plus avancé pour divers types de cancer. Toutefois, de nombreux patients ne répondent pas à la chimio-immunothérapie, faute de traitements suffisamment ciblés. Pour surmonter ce défi, ces chercheurs israéliens ont mis point pour la première fois au monde un système de délivrance de médicaments qui utilise des nanoparticules lipidiques conçues pour libérer leur charge à la fois sur les cellules cancéreuses pour la chimiothérapie et sur les cellules immunitaires pour l'immunothérapie.
Comme le souligne le Professeur Peer, « Cette nanoparticule est capable d'opérer sur deux plans à la fois. Elle augmente la sensibilité des cellules cancéreuses résistantes à la chimiothérapie, tout en revigorant les cellules immunitaires et en augmentant leur sensibilité aux cellules cancéreuses. Ainsi, avec une seule nanoparticule, nous fournissons en fait deux traitements distincts, sur deux cibles très différentes, sans endommager les cellules environnantes. Notre thérapie a déjà donné de bons résultats contre le mélanome métastatique sur les souris ». Cette thérapie prometteuse s'appuie sur une autre découverte récente qui a montré que les cellules cancéreuses utilisent une enzyme appelée HO1, à la fois pour résister à la chimiothérapie et pour se cacher du système immunitaire. Ce traitement à ARN vise donc à bloquer l’expression de l’enzyme HO1 dans la tumeur. « Il s'agit du premier exemple d'un médicament basé sur une nanoparticule à base d'ARN effectuant à lui seul deux tâches très différentes », ajoute le Professeur Peer.
Récemment, la société BioNTech a présenté des résultats prometteurs quant à l’ajout d’un vaccin à ARNm à la thérapie cellulaire CAR-T pour lutter contre certains cancers. La thérapie cellulaire CAR-T consiste à prélever au patient des globules blancs spécialisés dans la reconnaissance et la destruction de cellules pathogènes, puis à modifier leur patrimoine génétique pour les rendre plus agressifs contre les cellules malignes et finalement à les réinjecter au patient, pour qu’ils détruisent les cellules cancéreuses (Voir Fierce Biotech). Cette reprogrammation génétique permet aux lymphocytes T d’exprimer une molécule appelée "récepteur antigénique chimérique" ou Chimeric Antigen Receptor (CAR) qui les rend particulièrement efficaces dans l’identification et l’élimination des cellules cancéreuses. La thérapie CAR‑T réside donc dans l’utilisation des lymphocytes T, « armés » d’une molécule CAR spécifiquement dirigée contre le cancer à combattre.
Malheureusement, ces thérapies CAR-T ne fonctionnent pas très bien contre les tumeurs solides : l’absence d’antigènes membranaires spécifiques sur ce type de tumeurs permet aux CAR-T d’attaquer des tissus sains, ce qui entraîne de graves effets indésirables pour le patient. Mais en associant un ARNm aux CAR-T, il devient possible de surmonter cet obstacle et d’utiliser les cellules CAR-T de manière bien plus ciblée, pour stimuler le système immunitaire du patient et détruire plus efficacement les cellules malades.
En France, il y a quelques semaines, la Ligue contre le Cancer a annoncé qu’elle soutenait le projet de recherche du Professeur Olivier Adotevi (Inserm UMR1098, Université de Franche Comté) qui vise à mettre au point un vaccin thérapeutique contre le cancer colorectal en ciblant des antigènes de rétrovirus endogènes au moyen d'ARN messagers véhiculés par nanoparticules et protégés de la dégradation.
Depuis un an, BioNTech, en association avec Sanofi, expérimente également l'ARN messager pour produire des instructions qui vont permettre de coder des cytokines, de petites molécules qui aident à éliminer les tumeurs. Sur vingt souris atteintes de cancer (mélanomes et tumeurs pulmonaires), les chercheurs ont injecté directement dans les tumeurs ce traitement à base d’ARN messager. Ce traitement a permis, en un mois et demi, d’éradiquer les tumeurs chez 17 souris. Fort de ce succès, un essai clinique de phase 1 avec 230 participants est actuellement en cours. BioNTech a également traité pour la première fois un patient atteint d’un cancer colorectal avec son vaccin contre le cancer à ARN messager individualisé BNT 122 dans le cadre d’une étude de phase 2 récemment lancée aux États-Unis, en Allemagne et en Espagne.
Enfin, il y a quelques semaines, une étude menée par des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH), a montré qu’il était possible d’agir directement sur les ARN, ouvrant ainsi une nouvelle ère dans le développement de médicaments (Voir Massachusetts General Hospital). L’étude rappelle que presque tous les médicaments actuellement disponibles ciblent l’une des quelque 700 protéines liées à la maladie parmi les 20 000 protéines humaines identifiées par le projet du génome humain. On sait que l’ADN (acide désoxyribonucléique) est le support du code génétique pour la formation des protéines, via les "ARN codant ". Toutefois, la grande majorité de l’ARN du génome humain – 98% – est "non codant".
« Ces ARN non codants jouent des rôles très importants dans le génome, et nous comprenons maintenant que des mutations dans cet espace non codant peuvent entraîner des maladies », explique l’auteur principal de l’étude, le Docteur Jeannie Lee. « Si nous pouvions cibler ces ARN, nous augmenterions considérablement l’univers dans lequel nous pouvons trouver des médicaments pour traiter les patients », poursuit la chercheuse, qui étudie plus particulièrement un processus biologique appelé inactivation du chromosome X (XCI), qui désactive une copie du chromosome X chez les mammifères femelles et est nécessaire au développement normal.
Ces recherches ont pu montrer qu’il existe une forme d’ARN non codant appelée Xist, qui désactive les gènes sur le chromosome X. Les chercheurs se sont alors demandé comment interférer avec ce processus pour réactiver un chromosome X dormant, ce qui permettrait de corriger certains troubles génétiques causés par des mutations sur le chromosome X, comme le syndrome de Rett et le syndrome de l’X fragile. En passant au crible plus de 50 000 molécules, les chercheurs en ont identifiées quelques-unes qui se lient à une région appelée Repeat A (RepA) sur Xist. L’une de ces molécules, baptisé X1 possède la remarquable propriété d’empêcher plusieurs protéines clés de se lier à RepA, ce qui est nécessaire pour que Xist inactive le chromosome X. « En utilisant judicieusement X1, l’inactivation de X ne peut pas avoir lieu », explique le Docteur Lee. Cette nouvelle approche pourrait être utilisée pour identifier d’autres médicaments ciblant l’ARN, ce qui ouvre d’immenses perspectives pour le développement de nouveaux médicaments, selon ces chercheurs, qui soulignent « qu’à l’avenir, nous pourrions avoir des centaines de milliers d’ARN à cibler pour traiter de multiples maladies. »
Toutes ces découvertes et avancées récentes montrent à quel point l’ARN, sous ses différentes formes (ARNi et ARNm), est en train de devenir un véritable et irremplaçable « couteau suisse » en médecine, porteur de possibilités thérapeutiques presque infinies. Dans un tel contexte, on ne peut que se réjouir de l’effort particulier en faveur de l’outil ARN, prévu par le plan "Innovation santé 2030", qui prévoit 7 milliards d’euros supplémentaires pour la recherche biologique et médicale d’ici 2030. On doit également se féliciter que les grands groupes privés aient également décidé d’accentuer sensiblement leurs investissements de recherche dans ce domaine tout à fait stratégique. C’est par exemple le cas du laboratoire français Sanofi qui va investir 1,5 milliard d'euros en France pour développer cette technologie novatrice de l'ARN messager, ainsi que l’a annoncé il y a quelques semaines le Premier ministre Jean Castex depuis le site du groupe à Neuville-sur-Saône, dans le Rhône. Souhaitons que le prochain gouvernement, qui se mettra prochainement en place, ait la volonté politique de poursuivre cet effort au long cours en faveur de cet outil thérapeutique nouveau, qui dévoile chaque jour un peu plus son incroyable puissance et sera, dans moins de dix ans, au cœur de tous les nouveaux traitements contre les grandes maladies et épidémies qui nous menacent…
René TRÉGOUËT
Sénateur honoraire
Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat
e-mail : tregouet@gmail.com
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Vivant |
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Santé, Médecine et Sciences du Vivant
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Parmi les troubles cognitifs des patients et des patientes atteintes par la maladie d’Alzheimer, l’affection de la mémoire sociale, c’est-à-dire l’incapacité à mémoriser les personnes qu’elles rencontrent ou qu’elles ont connues dans le passé, est sans doute l’une des plus difficiles à vivre, tant pour les patients que pour leur entourage. Mais les mécanismes neuronaux qui sont à l’origine de la mémoire sociale demeurent peu connus. L’hippocampe est une structure cérébrale cruciale dans les processus de mémoire, et son fonctionnement est fortement perturbé dans le cadre de la maladie d’Alzheimer.
On sait notamment que des neurones inhibiteurs qui expriment la protéine parvalbumine dysfonctionnent dans l’hippocampe chez les sujets Alzheimer, comme dans les souris modèles de la maladie ; or ces neurones, qu’on qualifie souvent de "chefs d’orchestre", jouent un rôle primordial dans l’organisation de l’afflux d’informations qui circulent dans le cerveau, et donc dans l’émergence de fonctions cognitives complexes, telles que la création ou le rappel de souvenirs via l’hippocampe. Parmi les différentes sous-parties qui composent l’hippocampe, l’aire CA2 apparaît cruciale pour la formation de la mémoire sociale en particulier. Or, cette région est très riche en neurones à parvalbumine, ainsi que leur matrice extracellulaire (perineuronal net, PNN). Cette matrice joue un rôle de protection et garantit le maintien des synapses sur ces neurones.
Les scientifiques ont étudié les perturbations de CA2 dans l’hippocampe de souris modèles de la maladie d’Alzheimer qui pourraient participer aux déficits de mémoire sociale. Pour cela, des observations de coupes d’hippocampe ont permis de révéler que, dans le CA2 des souris Alzheimer, les neurones parvalbumine sont moins présents et que ceux restants sont moins entourés de PNN comparés à des souris saines. Cette perturbation anatomique s’accompagne d’une diminution de la plasticité synaptique qui sous-tend l’apprentissage social. Par la suite, les scientifiques ont réalisé des tests pour évaluer le comportement social des souris Alzheimer. Ils ont observé que ces souris présentent une sociabilité normale, c’est-à-dire qu’elles sont tout aussi intéressées par leurs congénères que des souris saines, mais elles sont incapables de mémoriser une souris avec laquelle elles ont pourtant interagi de manière répétée, à quelques minutes d’intervalle.
Afin d’établir un lien entre les perturbations anatomiques et fonctionnelles de l’aire CA2, et les déficits de mémoire sociale, les scientifiques ont ensuite montré qu’une perturbation spécifique des PNN dans CA2 est suffisante pour induire une perturbation de la mémoire sociale chez des souris saines. Enfin, les scientifiques ont cherché à rétablir la présence des neurones parvalbumine et de leur PNN uniquement dans le CA2 des souris Alzheimer. Pour cela, ils ont utilisé une protéine normalement présente dans l’hippocampe lors de la maturation du cerveau.
De façon surprenante, une seule injection de cette protéine, la neuréguline-1 (NRG1), dans le CA2 des souris Alzheimer induit, 5 jours plus tard seulement, une augmentation des neurones parvalbumine et de leurs PNN. Cette amélioration anatomique s’accompagne d’un rétablissement total de la mémoire sociale des souris Alzheimer, sans pour autant améliorer d’autres types de mémoire. Les mécanismes neuronaux ainsi mis en lumière dans un modèle murin pourraient ouvrir des pistes pour rétablir la mémoire sociale dans le cadre de la maladie d’Alzheimer.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
CNRS
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Les calculs rénaux se forment dans les voies urinaires à partir de sels solubles provenant de notre alimentation et du fonctionnement même de notre organisme. En effet, les déchets présents dans le sang peuvent parfois former des cristaux quand la concentration de ces déchets dépasse une valeur appelée "seuil de cristallisation". Ils s’accumulent alors à l’intérieur des reins. C’est la migration du calcul dans l’uretère — conduit qui amène l’urine depuis le bassinet du rein jusqu’à la vessie — qui provoque les violentes douleurs de la colique néphrétique. Le calcul bloque en effet le flux urinaire, entraînant une dilatation en amont des voies excrétrices du rein.
Dans de nombreux cas, les calculs rénaux restent assez petits pour passer spontanément et sans aucune intervention. Cependant, certains patients nécessitent une intervention chirurgicale pour éviter des lésions rénales permanentes. Cette dernière consiste en une approche endoscopique afin de broyer le calcul rénal à l’aide d’un laser, sous vision directe. La nature du traitement chirurgical, effectué par un urologue, dépend de la morphologie et des comorbidités du patient, de la localisation du calcul, mais aussi de sa taille, de sa composition et de l’anatomie des voies urinaires.
Actuellement, il existe une option non invasive consistant à envoyer des ondes afin de briser les calculs rénaux. Il s’agit de la lithotripsie extracorporelle par ondes de choc (LEC). Cette technique nécessite généralement que les patients soient sous sédation ou même anesthésiés, mais aussi un appareillage important à l’hôpital. Le poids économique sur le système de santé n’est pas négligeable. C’est ainsi qu’une équipe de l’Université de Washington tente de mettre au point une technique plus accessible, rapide et simple pour les urologues et les patients.
Revenons sur la technique actuelle. Dans les années 1950, l’ingénieur américain Frank Rieber met au point le premier générateur d’ondes de choc en vue d’applications cliniques. Une onde de choc résulte d’une brusque augmentation de la pression (en 100 nanosecondes environ) et un retour à la normale qui suit une loi exponentielle. La durée totale de l’impulsion est de l’ordre d’une microseconde et la pression engendrée est de 100 mégapascals, une pression colossale qui correspond à environ 1000 atmosphères.
Cependant, il faut attendre 1980 pour que cette technique soit effectivement utilisée in vivo. Dès lors, les développements sont rapides. Aujourd’hui, près de 800 centres de lithotripsie extracorporelle par ondes de choc (LEC) existent dans le monde, et plusieurs millions de patients ont pu bénéficier avec succès de cette technique. Elle est devenue le traitement privilégié de la lithiase urinaire (85 % des traitements) et nécessite : un générateur d’ondes de choc, un système de localisation du calcul à détruire et la mise en coïncidence du calcul et du point focal du générateur d’ondes de choc.
Après le repérage du calcul par échographie ou fluoroscopie, le lithotripteur est placé contre le dos du patient et les ondes sont focalisées sur le calcul pour le fragmenter. Ensuite, les patients absorbent du liquide pour évacuer les fragments des calculs dans l’urine. Parfois, après l’intervention, du sang apparaît dans l’urine ou un hématome abdominal se produit, mais les complications graves sont rares.
Malheureusement, de nombreux patients multiplient les visites aux urgences en attendant le traitement définitif de leurs calculs rénaux, associées à la prise d’opioïdes pour la gestion de la douleur. D’autres nécessitent un traitement répété, même après une intervention chirurgicale ou une LEC. En effet, le taux de récidive est d’environ 50 % à 5 ou 10 ans. Dans ce contexte, les scientifiques de la présente étude ont cherché un moyen plus efficace et moins onéreux de traiter cette pathologie.
La nouvelle méthode, mise au point par Jonathan Harper et ses collègues, diffère de la LEC car elle peut être appliquée dans des situations moins formelles, en dehors des hôpitaux notamment, à l’aide d’un appareil portatif et sans sédation. La lithotripsie par salve (ou rafale) d’ondes sonores (BWL pour Burst Wave Lithotripsy en anglais) utilise de "courtes rafales harmoniques" d’énergie ultrasonore, c’est-à-dire des rafales d’ultrasons plus petites et plus fréquentes pour casser le calcul rénal, par rapport à la lithotripsie par ondes de choc.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
NMN
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GeNeuro, société biopharmaceutique qui développe de nouveaux traitements ciblant les facteurs causals dans les maladies neurodégénératives et auto-immunes, notamment la sclérose en plaques, annonce que les premiers résultats de l'étude ProTEct-MS confirment l'excellent profil de sécurité et de tolérance de doses plus élevées de temelimab, jusqu'à 54mg/kg, utilisées en combinaison avec le rituximab, un médicament anti-CD20 de haute efficacité, atteignant ainsi le critère principal de l'étude ProTEct-MS.
Cette étude, réalisée à l’Academic Specialist Center du Karolinska Institutet à Stockholm sous la direction du professeur Fredrik Piehl, a porté sur 41 patients atteints de sclérose en plaques (SEP) traités par rituximab et chez qui l'invalidité s'aggravait en l'absence de poussées inflammatoires. Le critère principal d’évaluation de l'étude consistait en l’évaluation de la sécurité. Le médicament a été bien toléré : il n'y a eu aucun arrêt de traitement, aucun événement indésirable grave ou sévère lié au traitement, et aucune différence dans les résultats globaux de sécurité clinique ou de laboratoire.
Les données d'efficacité (mesures secondaires et exploratoires) ont démontré que le temelimab, qui avait été utilisé en monothérapie dans les essais précédents, a montré des tendances bénéfiques sur les paramètres clés de la neurodégénérescence mesurés par IRM. Ces bénéfices ont été observés dans une population de patients déjà traités depuis au moins un an par rituximab, un médicament anti-neuro-inflammatoire très efficace. « Nous sommes enthousiasmés par les résultats de l'essai ProTEct-MS, qui constituent une avancée importante pour le temelimab dans sa voie de traitement des patients atteints de sclérose en plaques chez qui le handicap progresse malgré un contrôle efficace de l'inflammation et des poussées », commente le Professeur David Leppert, M.D., Directeur Médical de GeNeuro.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
La Gazette du Laboratoire
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La douleur chronique que ressentent les hommes et les femmes est produite par des mécanismes différents, constate une nouvelle étude à laquelle ont participé des chercheurs québécois, ce qui signifie qu'elle doit aussi être combattue de manière différente. Cela pourrait également expliquer pourquoi certaines douleurs chroniques, comme les migraines ou la fibromyalgie, sont beaucoup plus prévalentes chez les femmes que chez les hommes. Les femmes ont aussi une plus grande sensibilité aux stimuli mécaniques, thermiques, électriques et chimiques.
Il n'est pas question ici de l'intensité de la douleur ressentie, ni de régler le débat interminable quant à savoir qui de monsieur ou de madame souffre réellement le plus. Les chercheurs ont plutôt découvert que les mécanismes neuronaux qui conduisent à la douleur inflammatoire chronique ne sont pas les mêmes chez les deux sexes. L'événement (qui cause la douleur) est le même, mais le chemin pour y arriver, toute la réaction de notre corps, n'est pas le même, a résumé un des responsables de l'étude, le Professeur Yves De Koninck, de la Faculté de médecine et du Centre de recherche CERVO de l'Université Laval.
L'équipe de M. De Koninck et celle du Professeur Michael Hildebrand, de l'Université Carleton, ont utilisé des tissus de moelle épinière prélevés chez 10 femmes et 12 hommes après leur décès, ainsi que des souris mâles et femelles, pour étudier les mécanismes neuronaux qui sous-tendent la douleur inflammatoire chronique. Ils constatent dans les pages de la revue médicale Brain que la protéine BDNF, qui accroît la sensibilité à la douleur, n'a pas le même effet sur les tissus humains masculins et les souris mâles que sur les tissus humains féminins et les souris femelles.
Certains syndromes de douleur chronique sont plus présents chez les femmes que chez les hommes, poursuit-il, mais ce n'est pas parce que les femmes sont plus faibles, ce n'est pas parce qu'elles sont moins résistantes ou quoi que ce soit... C'est juste que c'est différent et la probabilité que ça se produise est plus grande. En règle générale, les études scientifiques ont pendant longtemps été réalisées chez des mâles, sous prétexte que l'absence d'hormones les rendait plus simples à étudier. On supposait ensuite que les résultats obtenus s'appliquaient aux deux sexes, ce qu'on sait aujourd'hui ne pas être nécessairement vrai.
Ainsi, une étude publiée récemment dans le Journal of Neuroscience par l'équipe du Professeur De Koninck et celle de Theodore Price, de l'Université du Texas, montrait qu'un peptide impliqué dans la migraine, le Peptide relié au gène de la calcitonine CGRP, exacerbe la douleur chez les femelles, mais non chez les mâles. Face à ces nouvelles connaissances, a dit M. De Koninck, on doit tenter de trouver, si c'est possible, un tronc commun qui permettra d'attaquer efficacement la douleur chronique aussi bien chez l'homme que chez la femme. Mais si ce n'est pas possible, on devra alors concevoir des stratégies uniques pour chacun.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
Radio Canada
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Le langage est un trait unique de l'espèce humaine, dont les bases génétiques restent largement inconnues. Des études de cas présentant des troubles du langage ont permis d'identifier des gènes candidats. Cependant, ces gènes ne suffisent pas à éclairer le fonctionnement du langage. À l'instar de la taille ou de l'indice de masse corporelle, il serait plutôt associé à un grand nombre de gènes en interaction les uns avec les autres. Manquant de puissance statistique, les études de cas ne permettent pas de révéler les marqueurs génétiques associés au langage.
Une piste alternative est fournie par l'IRM fonctionnelle de l'état de repos qui donne à voir les réseaux neuronaux associés à différents processus cognitifs, dont le langage. Les chercheurs ont analysé, chez 32.186 participants de la UK Biobank, l'association entre des variations génétiques et les "connectivités fonctionnelles" au repos de 25 aires cérébrales du langage – identifiées préalablement via une méta-analyse de 129 IRM fonctionnelles de tâches de type "langage". Pour ce faire, ils ont recherché les corrélations entre les signaux moyens d'IRM fonctionnelle au repos des aires cérébrales impliquées dans le langage et en ont trouvé 300.
Parmi celles-ci, 142 se sont avérées génétiquement transmissibles, ce qui a conduit les scientifiques à 20 emplacements chromosomiques associés à des connectivités fonctionnelles. Parmi les gènes identifiés, on trouve le gène EPHA3, possiblement impliqué dans la dyspraxie, la dyslexie et les troubles spécifiques du langage, est associé au réseau sémantique fronto-pariéto-temporal. Autre découverte, le gène THBS1, impliqué dans la synaptogenèse, la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices neurales, est associé à l'interaction perceptivo-motrice requise pour le langage. Enfin, les chercheurs ont identifié le gène PLCE1 qui joue potentiellement un rôle dans le réseau auditif-moteur fronto-temporal bilatéral. Sans test cognitif ni IRM fonctionnelle de tâche orientée langage, les chercheurs ont ainsi mis en évidence de potentiels gènes clés, liés au langage, qui pourraient apporter de nouvelles perspectives sur la neurobiologie de ce processus complexe.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
CEA
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Une équipe de recherche associant des chercheurs en neurosciences et des cliniciens du CEA, de l’Hôpital Foch, de l’Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, de l’Inserm et du Collège de France, apporte la preuve que la stimulation cérébrale profonde (deep brain stimulation, DBS) peut rétablir la conscience lorsque celle-ci est altérée.
La conscience est un processus dynamique et complexe qui coordonne l’activité de différentes régions du cerveau, particulièrement le tronc cérébral, le thalamus et le cortex. Il existe deux niveaux hiérarchiques de conscience. Le premier est celui de l’éveil, ou vigilance, caractérisé par l’ouverture sur le monde. Il correspond à l’activation de structures très profondes du cerveau nichées dans le tronc cérébral. Le deuxième est "l’accès conscient", caractérisé par la perception consciente de telle ou telle information. À chaque fois que nous prenons conscience d’une information, par exemple une note de musique, ce contenu de conscience est codé par l’activation simultanée de groupes de neurones distribués dans différentes aires du cortex (l’"écorce" plissée, composée de six couches de neurones, qui tapisse les deux hémisphères). Un lien a été établi entre la perte de conscience et une forte perturbation des communications entre les différentes aires du cortex cérébral, et entre le cortex et le thalamus, une région du cerveau à mi-chemin entre le tronc cérébral et le cortex.
Les études d’imagerie cérébrale suggèrent que le rétablissement de ces communications entre cortex et thalamus pourrait être la clé de la récupération des troubles chroniques de la conscience. Plusieurs équipes à travers le monde ont eu l’idée de les rétablir par des stimulations électriques. Si de premiers résultats avaient déjà montré qu’une telle stimulation pouvait permettre de rétablir le premier niveau de conscience (l’état d’éveil), aucune n’avait pu démontrer si une telle stimulation pouvait aussi rétablir le deuxième niveau de conscience, "l’accès conscient".
Et si le centre du thalamus était la bonne cible à stimuler pour rétablir les deux niveaux hiérarchiques d’une conscience altérée ? C’est l’hypothèse testée par l’équipe de recherche française à l’origine de ce travail publié dans Science Advances et associant le CEA, l’Hôpital Foch, l’Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, l’Inserm et le Collège de France. Pour tester leur hypothèse, les chercheurs ont appliqué une anesthésie générale à un primate non-humain, et ce afin de supprimer les deux composantes de la conscience, à savoir l’éveil et l’accès conscient. Une électrode de stimulation cérébrale profonde, un dispositif équivalent à celui utilisé chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, avait préalablement été implanté chez ces animaux. Résultat : pendant l’anesthésie générale, la stimulation électrique de la partie centrale du thalamus a permis de réveiller les primates anesthésiés.
La stimulation électrique a induit immédiatement l’observation clinique de l’ouverture des yeux, la reprise d’une respiration spontanée, et des mouvements des membres. L’arrêt de la stimulation par la coupure du courant électrique a fait immédiatement replonger le primate dans un état de sédation profonde, celui de l’anesthésie générale. Cette expérience a ainsi pu démontrer dans un premier temps que la stimulation cérébrale profonde peut restaurer le premier niveau de la conscience.
Grâce à la technologie de l’imagerie cérébrale par IRM fonctionnelle et également d’un examen par électroencéphalographie, les chercheurs sont parvenus pour la première fois à mesurer finement, durant la stimulation du thalamus, les deux niveaux de la conscience (éveil et accès conscient). Ils ont observé de près les activations cérébrales de l’animal, pendant l’anesthésie et pendant les périodes de "réveil" induit par la stimulation. De plus, un casque permettait de faire écouter au primate une série de sons différents réalisant une composition complexe. Alors qu’il avait perdu sa capacité à intégrer la complexité de la composition sonore sous l’effet de l’anesthésie profonde, le cerveau a retrouvé cette capacité dès la mise en route de la stimulation cérébrale.
Une analyse algorithmique appliquée au signal IRM fonctionnelle de repos (en dehors des périodes d’application des compositions sonores) a pu démontrer que la stimulation cérébrale ramenait au cerveau une richesse d’activité perdue sous anesthésie générale. Ainsi, la stimulation cérébrale du thalamus a pu restaurer les deux dimensions fondamentales et hiérarchiques de la conscience. Ce travail scientifique apporte une pièce maîtresse pour envisager de futurs essais cliniques chez les patients souffrant de troubles chroniques de la conscience.
Après un traumatisme crânien grave ou un accident vasculaire cérébral sévère, il arrive que des patients ne recouvrent jamais un état de conscience normal. Du coma initial soigné en réanimation, le patient passe à un état chronique de conscience altérée pour lequel il n’existe aucun traitement validé. L’espoir pourrait venir des neurosciences qui, depuis une vingtaine d’années, ont considérablement fait progresser la compréhension du phénomène neurobiologique de la conscience.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
Inserm
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Des chercheurs de l’Université d'Australie du Sud et de l’Université du Maine ont montré que la consommation quotidienne d’au moins un yaourt par jour pouvait permettre de diminuer fortement la pression artérielle. À l'échelle mondiale, plus d'un milliard de personnes souffrent d'hypertension artérielle, ce qui les expose à un risque accru de maladies cardiovasculaires (MCV) telles que les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux. Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès dans le monde, souligne l’auteur principal, le Docteur Alexandra Wade. Son étude apporte de premières preuves des avantages de la consommation de yaourt pour la pression artérielle chez les personnes hypertendues.
L'étude est menée auprès de 915 adultes qui ont renseigné leur consommation de différents nutriments et aliments, dont de yaourt, par questionnaire de fréquence alimentaire. L'hypertension artérielle a été définie comme étant > 140/90 mmHg (une tension artérielle normale est inférieure à 120/80 mmHg). L’analyse révèle que, qu'il s'agisse de quelques cuillerées de yaourt avec les céréales du matin ou d'une simple collation sur le pouce, la consommation quotidienne de yaourt pourrait être bénéfique pour les personnes souffrant d'hypertension artérielle : même à des niveaux très faibles, la consommation régulière de yaourt est associée à une pression artérielle plus basse chez les personnes souffrant d'hypertension ; chez les participants hypertendus en consommant régulièrement, les résultats sont encore plus frappants, avec des lectures de pression artérielle inférieures de près de 7 points par rapport aux mesures des personnes n’en consommant pas.
Les produits laitiers contiennent une gamme de micronutriments, notamment du calcium, du magnésium et du potassium, tous impliqués dans la régulation de la pression artérielle ; le yaourt est particulièrement intéressant car il contient également des bactéries qui favorisent la libération de protéines qui abaissent la tension artérielle.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
Science Direct
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Les cathéters sont utilisés dans de nombreuses interventions chirurgicales car ils sont peu invasifs. Dans le cas de l’arythmie cardiaque par exemple - lorsque le rythme cardiaque est irrégulier -, au lieu d’ouvrir la poitrine des personnes à opérer, les chirurgiennes et les chirurgiens atteignent le cœur et traitent les zones concernées grâce à des cathéters spécifiques. Ces tubes sont insérés à travers une artère et guidés jusqu’aux tissus à soigner.
Actuellement, il existe plusieurs sortes de cathéters et méthodes d’utilisation, qui fonctionnent, mais avec des limitations. Les cathéters magnétiques par exemple, ne peuvent être pliés que dans une seule direction et n’offrent pas toute la dextérité souhaitée. « Cela serait avantageux si certaines sections du cathéter étaient très souples, pour ainsi se plier facilement et atteindre des zones difficiles d’accès, surtout lors d’opérations sur des gros volumes », indique Yegor Piskarev, assistant doctorant au Laboratoire des Systèmes Intelligents (LIS) de la Faculté des sciences et techniques de l'ingénieur, dirigé par le Professeur Dario Floreano. « Ces mêmes sections devraient aussi pouvoir devenir rigides sur commande, pour permettre un contrôle précis et davantage de pression sur la zone de traitement ».
Les scientifiques de l’EPFL et leurs collègues de l’ETHZ ont travaillé sur un prototype de cathéter dont la flexibilité et la rigidité peuvent être ajustées pendant une opération, grâce à une hausse ou une baisse de la température. L’instrument est équipé de deux segments avec rigidité modifiable. Chaque segment est formé de trois couches : la couche interne est un tube qui contient les câbles nécessaires au fonctionnement du cathéter et le système de refroidissement ; celle du milieu, composée d’un polymère à mémoire de forme conducteur, servant à la fois d’élément chauffant, de capteur de température et de substrat à la rigidité variable ; la couche supérieure, en silicone, encapsule l’instrument.
Cette structure simple permet la fabrication d’un cathéter de 2 à 3 millimètres de diamètre, le rendant adapté aux chirurgies cardiaques. Pour la fabrication du prototype, les scientifiques ont utilisé une méthode appelée "technique de trempage" (en anglais, "dipping technique"), déjà largement utilisée en biomédecine. Ils ont également effectué les premiers tests pour s’assurer que les matériaux ne sont pas toxiques. Le prototype est conçu pour la navigation magnétique à distance. L'extrémité du cathéter est équipée d'un petit aimant, qui peut être déplacé dans le corps par un champ magnétique externe. « En assouplissant et en raidissant sélectivement les segments individuels, le cathéter peut mieux s'adapter au corps pendant la navigation et maintenir la courbure souhaitée en cas de besoin », explique le professeur Dario Floreano. Les chirurgiens et les chirurgiennes contrôlent le mouvement du cathéter à l'aide d'un joystick.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
EPFL
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De nombreuses études montrent que l’obésité est associée à une augmentation du risque de développer un cancer de l’œsophage, de l’endomètre, du rein, du côlon, du rectum, du pancréas, du sein chez la femme ménopausée, ou encore un mélanome. En outre, le surpoids et l’obésité augmentent l’agressivité des tumeurs. L’obésité est par exemple associée à une progression plus rapide des mélanomes dans les modèles murins qui permettent d’étudier la maladie : les tumeurs sont plus volumineuses, les ganglions lymphatiques sont plus souvent atteints et les métastases pulmonaires plus fréquentes.
Ce phénomène s’explique en partie par le fait que les adipocytes, principales cellules du tissus adipeux, jouent un rôle clé dans la progression tumorale : ils alimentent les cellules cancéreuses en lipides, secrètent des facteurs d’inflammation pro-tumoraux (tels que des chimiokines, des cytokines et certaines hormones) et remodèlent la matrice extracellulaire qui sert de support aux cellules, dont les tumorales. Mais des mécanismes complémentaires sont suspectés d’accroître encore le risque d’agressivité de certains cancers en cas d’obésité. Une équipe du Centre de recherches en cancérologie de Toulouse, en collaboration avec des chercheurs de l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS, Toulouse) et de l’institut Curie (Orsay), a étudié ces mécanismes moléculaires sous-jacents dans le mélanome. Leur travail les a conduits à mettre en évidence une nouvelle voie de signalisation activée en cas d’obésité.
Les chercheurs ont utilisé deux modèles de souris qui développent spontanément un mélanome. Les deux présentent une mutation qui entraîne la suractivation du gène NRAS (mutation NRASQ61K) et prédispose à ce type de cancer via une hyperprolifération cellulaire. Dans l’un des deux modèles, une altération génétique supplémentaire (CDKN2A-) réprime la production d’une protéine impliquée dans le contrôle du cycle cellulaire et l’arrêt de la division des cellules anormales, la protéine p16. Une partie des souris de chaque modèle a été soumise à un régime hypercalorique menant à l’obésité. Résultats : dans les deux modèles, les chercheurs ont constaté que les animaux obèses développaient plus de mélanomes que les souris témoins minces. De plus, ces mélanomes étaient plus agressifs. Cette observation confirme un rôle de l’obésité dans l’initiation et l’agressivité de ce cancer.
Mais l’agressivité des tumeurs était également augmentée chez les souris NRAS Q61K/ CDKN2A- minces, suggérant que l’obésité et la mutation qui affectent la production de p16 ont des effets communs. Les chercheurs ont alors mesuré l’expression du gène codant pour cette protéine et constaté qu’elle était diminuée chez les souris obèses.
Grâce à des cocultures de mélanomes et d’adipocytes murins et humains, issus de sujets minces ou obèses, les scientifiques ont ensuite découvert que la diminution de l’expression de p16 dans les mélanomes est induite par les adipocytes. « En situation normale, l’expression de p16 dans les mélanomes est régulée par la β‑caténine, une protéine régulatrice naturellement contenue dans des vésicules secrétées par les adipocytes », rappelle Laurence Nieto, responsable de ces travaux. « En condition d’obésité, la sécrétion de ces vésicules est augmentée : cela provoque une entrée massive de β‑caténine dans les cellules de mélanome, ainsi qu’une répression sévère de p16. Il en découle une augmentation de l’agressivité du cancer ».
La mise en évidence de ce mécanisme conforte l’existence d’une association causale entre l’obésité et un risque accru de développer des mélanomes agressifs. « Cela doit encourager les praticiens à surveiller de plus près ce risque chez les personnes obèses, mais également chez celles en surpoids », prévient la chercheuse. « De plus, la voie p16-β‑caténine, fréquemment mutée dans les mélanomes, pourrait constituer une cible thérapeutique attractive, en particulier chez les patients obèses », conclut-elle.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
Inserm
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Des chercheurs du Cedars-Sinai Medical Center de New-York ont identifié une protéine qui pourrait devenir une cible clé pour réduire voire éliminer le risque de propagation du cancer de la prostate. La protéine kinase 2 interagit avec le récepteur RIPK2 dans les cellules cancéreuses de la prostate, amplifié dans environ 65 % des cancers mortels de la prostate. Ces scientifiques pensent qu’inhiber le récepteur pourrait bloquer toute progression de la maladie.
Ces chercheurs rappellent que, dans le cancer de la prostate, 90% des décès sont causés par les métastases, c’est-à-dire par la propagation du cancer à d’autres organes. Comme le précise l’auteur principal, le Docteur Wei Yang, « si nous parvenons à prévenir l’apparition d’un cancer métastatique, nous pourrons considérablement prolonger la survie et améliorer la qualité de vie des hommes atteints de ce cancer ». Cette équipe a examiné les profils moléculaires de biopsies de patients atteints d’un cancer avancé de la prostate. Les chercheurs ont découvert que le récepteur RIPK2 est amplifié dans environ 65 % des cancers mortels de la prostate.
Constatant que l’amplification du récepteur RIPK2 augmentait avec la progression du cancer, ces scientifiques ont fait l’hypothèse que la protéine pouvait jouer un rôle très important dans la progression du cancer. Déjà étudiée dans les troubles inflammatoires, on en savait encore peu sur les fonctions de RIPK2 dans la progression du cancer et la formation des métastases : les chercheurs montrent que RIPK2 active une autre protéine, qui à son tour déclenche un moteur crucial appelé c-Myc qui alimente la progression et les métastases de nombreux types de cancer, dont le cancer de la prostate.
Ces chercheurs ont montré chez la souris que l’inhibition de la fonction RIPK2 avec à la fois de petits inhibiteurs moléculaires (médicaments) et un système d’édition du génome CRISPR/Cas9, réduit considérablement la propagation du cancer de la prostate (la tumeur est réduite par 10). Le ciblage de RIPK2 avec le ponatinib, l’inhibiteur approuvé par la FDA, réduit de 92 % les métastases du cancer de la prostate chez la souris. L’espoir de petits inhibiteurs moléculaires de RIPK2 devra encore être confirmé par des essais cliniques mais ces résultats chez la souris sont extrêmement prometteurs. La prochaine étape va consister à identifier les biomarqueurs qui peuvent aider les cliniciens à sélectionner les patients éligibles à ces traitements.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
Nature
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La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par la destruction d’une population spécifique de neurones : les neurones à dopamine. La dégénérescence de ces neurones empêche la transmission de signaux contrôlant les mouvements musculaires spécifiques et conduit à des tremblements, des contractions involontaires des muscles ou des problèmes d’équilibre caractéristiques de cette pathologie. Une équipe de l’Université de Genève (UNIGE) s’est intéressée à la destruction de ces neurones à dopamine en utilisant la mouche du vinaigre comme modèle d’étude. Les scientifiques ont identifié une protéine clé chez la mouche, mais aussi chez la souris, qui joue un rôle protecteur contre cette maladie et pourrait être une nouvelle cible thérapeutique.
À l’exception des rares formes impliquant un seul gène, la majorité des cas de Parkinson résulte d’une interaction entre de multiples facteurs de risque génétiques et environnementaux. Toutefois, un élément commun au déclenchement de la maladie est un dysfonctionnement des mitochondries dans les neurones à dopamine. Ces petites usines au sein des cellules sont responsables de la production d’énergie, mais aussi de l’activation des mécanismes d’autodestruction des cellules lorsque celles-ci sont endommagées.
Le laboratoire d’Emi Nagoshi, Professeure au Département de génétique et évolution de la Faculté des sciences de l’UNIGE, utilise la mouche du vinaigre, ou drosophile, pour étudier les mécanismes de la dégénérescence des neurones à dopamine. Son groupe s’intéresse plus particulièrement au gène Fer2 dont l’homologue humain code une protéine contrôlant l’expression de nombreux autres gènes et dont la mutation pourrait conduire à la maladie de Parkinson selon des mécanismes encore peu connus. Dans une étude précédente, cette équipe scientifique avait démontré qu’une mutation du gène Fer2 provoque des déficiences de type Parkinson chez la mouche, avec notamment un retard dans l’initiation du mouvement. Elle avait par ailleurs observé des défauts dans la forme des mitochondries des neurones à dopamine, similaires à ceux observés chez des patients de Parkinson.
L’absence de Fer2 provoquant la maladie de Parkinson, les chercheurs ont testé si – au contraire – une augmentation de la quantité de Fer2 dans les cellules pouvait avoir un effet protecteur. Lorsque les mouches sont mises en présence de radicaux libres, leurs cellules subissent un stress oxydant qui conduit à la dégradation des neurones dopaminergiques. Les scientifiques ont cependant pu observer que le stress oxydant n’a plus aucun effet délétère sur les mouches si celles-ci surproduisent Fer2, confirmant l’hypothèse de son rôle protecteur. « Nous avons par ailleurs identifié les gènes régulés par Fer2 et ceux-ci sont surtout impliqués dans le fonctionnement des mitochondries. Cette protéine clé semble donc jouer un rôle crucial contre la dégénérescence des neurones à dopamine des mouches en contrôlant non seulement la structure des mitochondries mais aussi leurs fonctions », explique Federico Miozzo, chercheur au Département de génétique et évolution et premier auteur de l’étude.
Pour savoir siFer2joue le même rôle chez les mammifères, les biologistes ont créé des mutants de l’homologue de Fer2 dans les neurones à dopamine de souris. Comme chez la mouche, ils/elles ont observé des anomalies au niveau des mitochondries de ces neurones ainsi que des défauts dans la locomotion chez les souris âgées. « Nous sommes en train de tester le rôle protecteur de l’homologue de Fer chez la souris, et des résultats similaires à ceux observés chez la mouche permettraient d’envisager une nouvelle cible thérapeutique chez les patients de la maladie de Parkinson », conclut Emi Nagoshi.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
Unige
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Le rein est l’organe qui filtre les déchets métaboliques présents dans le sang pour les éliminer dans les urines. En vieillissant, et sous l’influence néfaste de maladies comme le diabète ou l’hypertension artérielle, cet organe s’affaiblit au point de ne plus remplir parfaitement ses fonctions. On parle d’insuffisance rénale chronique, une maladie qui concerne près de 6 millions de Français. Lorsqu’on se penche plus précisément sur l’origine de cette maladie, une famille de cellules retient l’attention : les podocytes. Ce sont eux qui régissent la filtration rénale et qui, la plupart du temps, sont détruits dans l’insuffisance rénale. « On ne connaît pas de mécanisme de régénération cellulaire dans le rein, comme cela existe dans le foie », explique Marina Shkreli. « Mais les travaux que nous avons conduits suggèrent qu’il en existe bien un, modulé par une enzyme nommée “télomérase”. Si ce mécanisme ne semble pas assez efficace pour contrecarrer l’évolution d’une insuffisance rénale, nous posons l’hypothèse que le stimuler pharmacologiquement permettrait d’aider le rein à retrouver ses fonctions physiologiques ».
La télomérase est une enzyme désormais bien connue dans les processus liés au vieillissement : elle assure la stabilité des extrémités des chromosomes, sans lesquelles les cellules meurent. Elle joue aussi un rôle dans les processus de cancérisation puisqu’elle favorise l’évolution tumorale lorsqu’elle est surexprimée. Mais selon certains chercheurs, la télomérase aurait des fonctions annexes, dites « non canoniques ». Marina Shkreli semble donc en avoir décrit une nouvelle : la modulation de la régénération de certaines cellules rénales.
Lors de précédents travaux, la chercheuse a constaté qu’une surexpression transitoire de la télomérase stimulait le renouvellement des podocytes. Elle a poursuivi ses recherches afin de mieux comprendre ce mécanisme de régénération et le rôle qu’y joue la télomérase. Pour cela, elle a utilisé le modèle expérimental de la souris. Dans un premier temps, elle a induit des lésions rénales à l’aide d’une molécule toxique pour les podocytes. Elle a ensuite modulé le niveau d’expression de la télomérase dans l’organisme des animaux. « L’enzyme, et plus particulièrement l’une de ces deux sous-unités, apparaît nécessaire pour le renouvellement des podocytes en conditions physiologiques suite à une blessure : son absence entraîne en effet un défaut de régénération des podocytes », explique la chercheuse.
« Grâce à des techniques de traçage in vivo, nous avons en outre observé que les podocytes régénérés provenaient de l’activation, puis de la différenciation de cellules progénitrices présentes dans le rein ». L’existence de progéniteurs des podocytes est un sujet qui reste controversé dans la littérature : la présence de telles cellules, capables de se multiplier à l’identique et de rejoindre ensuite leur site d’action (une structure nommée "glomérule rénal"), n’avait jamais été décrite auparavant. « Notre objectif est désormais de déterminer l’origine de ces cellules progénitrices », poursuit la scientifique. « Soit il existe un pool de cellules souches rénales qu’il reste à identifier et à localiser, soit certaines cellules rénales différenciées sont capables de se réinitialiser à la demande. Ces deux mécanismes coexistent dans certains organes, comme l’intestin et le foie. On peut penser qu’ils sont conservés dans le rein ».
Parce que ces résultats suggèrent que le rein adulte possède des capacités de régénération intrinsèques, modulées par la télomérase, des perspectives intéressantes se dessinent pour lutter contre l’insuffisance rénale chronique. La chercheuse souhaite aussi comprendre pourquoi ce mécanisme de renouvellement n’est pas suffisant pour compenser la perte de podocytes en cause dans l’insuffisance rénale. « Mes prochains travaux visent à explorer si le problème se situe au niveau des cellules progénitrices », une connaissance qui pourrait aider à développer des approches de médecine régénérative. Certaines voies cellulaires, habituellement associées à des stades embryonnaires du développement (Hedgehog, Wnt, Notch), ont d’ores et déjà été identifiées par la chercheuse. Si l’exploration de leur rôle s’avérait concluante, et sachant que des médicaments les ciblant ont déjà été développés, de nouvelles approches thérapeutiques de l’insuffisance rénale pourraient donc émerger, à moyen terme.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
Inserm
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La barrière hémato-encéphalique représente une frontière chimique et structurelle qui sépare le cerveau du reste de l'organisme. Elle contrôle les éléments aptes à rentrer dans le compartiment cérébral ; elle a un rôle de filtrage pour éviter que des molécules toxiques ne pénètrent le cerveau. Dans cette logique, elle empêche le passage de certains médicaments. Cela constitue un frein à la prise en charge des maladies neurologiques. Des chercheurs de l'Université de Yale aux États-Unis se sont penchés sur la question : ils ont mis au point un système permettant d'ouvrir la barrière hémato-encéphalique pendant quelques heures à un moment choisi à l'avance afin de permettre l'administration de médicaments dans le cerveau.
C'est la première fois qu'une équipe affirme être capable de perméabiliser la barrière-hémato-encéphalique de manière temporaire pour permettre le traitement de pathologies du cerveau. La voie de signalisation Wnt est impliquée dans le maintien de l'intégrité de la barrière entre le cerveau et le reste de l'organisme. Le récepteur Unc5B a la capacité de contrôler cette voie en maintenant la barrière imperméable. Pour ce faire, il doit être accroché à son ligand Netrin-1. Les auteurs ont réalisé des expériences chez des souris adultes présentant une barrière hémato-encéphalique fonctionnelle. Lorsque l'expression du récepteur Unc5B est éteinte, la barrière est ouverte. Lorsque l'expression du récepteur Unc5B est allumée mais que son ligand Netrin-1 est absent, la barrière est également ouverte.
Les auteurs ont ensuite développé un anticorps capable de se fixer sur Netrin-1. Lorsque le site de liaison de Netrin-1 au récepteur Unc5B est masqué par un anticorps, la barrière demeure ouverte. L'anticorps mis au point a été injecté à des souris adultes. Le passage vers le cerveau demeure ouvert jusqu'à ce que l'anticorps soit éliminé par l'organisme. Il s'agit donc d'un système permettant de maintenir la barrière hémato-encéphalique ouverte de manière transitoire et réversible -- le temps d'administrer un médicament -- via l'injection d'anticorps. Cette découverte va ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques considérables dans la prise en charge des maladies du système nerveux central et du cerveau.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
Nature
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Depuis longtemps, l'électrodynamique classique et l'électrodynamique quantique avaient prédit l'existence de forces électrodynamiques capables d'attirer les molécules partenaires des réactions biochimiques les unes vers les autres à de grandes distances. Cependant, ces forces avaient jusqu'à présent échappé à la détection expérimentale. Ce n'est plus le cas grâce au travail collaboratif mené par les équipes de Marco Pettini du Centre de physique théorique (Aix-Marseille Université/CNRS/Université de Toulon), Didier Marguet du Centre d’immunologie Marseille-Luminy (CNRS/Inserm/Aix-Marseille Université) et Jérémie Torrès de l'Institut d’électronique et des systèmes (Université de Montpellier/CNRS).
Cette étude est disponible en libre accès dans Science Advances (AAAS) depuis le 16 février 2022. Basée sur une technique expérimentale originale – alliant la spectroscopie TeraHertz en solution aqueuse avec la microscopie de corrélation de fluorescence – et corroborée par des calculs théoriques, cette étude a permis de montrer que l'activation de ces forces électrodynamiques à longue portée ne se produit que lorsque les molécules sont entraînées hors de leur équilibre thermodynamique. Ces interactions, nouvellement découvertes, ont deux caractéristiques importantes : d’une part elles sont sélectives, puisqu'elles nécessitent que les molécules partenaires d'une réaction biochimique soient capables de vibrer à la même fréquence lorsqu'elles sont activées dans un état appelé d’oscillation collective ; d’autre part, elles peuvent agir à une distance d'action des centaines de fois supérieure aux distances d'action des forces connues à ce jour (de courtes distances de moins de dix angströms, soit 10 nanomètres).
Cette découverte de forces entièrement nouvelles agissant entre les biomolécules devrait avoir un impact majeur sur notre compréhension de la dynamique et du fonctionnement des mécanismes moléculaires très complexes à l'œuvre dans les organismes vivants, en répondant à l'une des énigmes les plus déconcertantes de la biologie moléculaire : comment trouver les bonnes molécules au bon endroit, au bon moment et dans la bonne séquence ? Ce travail de recherche promet d’y répondre en apportant un éclairage nouveau sur les mécanismes de recrutement mis en œuvre par les partenaires des réactions biomoléculaires sur de longues distances.
L'enjeu est désormais de savoir comment et quand ces forces sont activées dans les cellules vivantes, soit le thème central d'un projet ambitieux récemment financé par la Commission européenne et mené par les auteurs de l'article : le projet LINkS. Ces premiers résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes d'interaction entre les champs électromagnétiques et la matière vivante. Cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouvelles applications.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
CNRS
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Une équipe de recherche associant des chercheurs israéliens et américains a découvert qu’une carence en vitamine B9 (acide folique), une vitamine impliquée dans le bon fonctionnement du système nerveux et du système immunitaire, est associée à un risque de démence et de mortalité. Ces scientifiques ont analysé les dossiers médicaux de 27.188 adultes âgés de 60 à 75 ans, qui ne présentaient aucune démence préexistante depuis au moins 10 ans. La carence en folate a été classée comme présente, si les taux étaient inférieurs à 4,4 ng/mL.
Parmi les participants, 3.418 manquaient de vitamine B9. D’après les résultats, la présence d'une carence en acide folique était liée à des risques plus élevés de démence et de mortalité toutes causes confondues. Les auteurs ont estimé que, pour les adultes ayant des faibles taux de folate, l’incidence de la démence était de 7,96 pour 10.000 personnes chaque année et celui du décès de 19,20. En comparaison, l'incidence de la démence était estimée à 4,24 et le décès, toutes causes confondues, à 5,36 chez les personnes qui ne présentaient pas de carence.
Les auteurs n’ont pas identifié un lien de causalité. Mais ils ont suggéré qu’une carence en vitamine B9 pouvait affecter les niveaux d'homocystéine et compromettre la réparation de l'ADN des neurones, les rendant vulnérables aux dommages oxydatifs, ce qui pourrait accélérer le vieillissement et les dommages des cellules cérébrales. « Les concentrations de folate peuvent fonctionner comme un biomarqueur utilisé pour identifier les personnes à risque de démence et de mortalité », ont conclu les chercheurs.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
BMJ
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