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Edito : ASCO 2019 : immunothérapies, nanoparticules et intelligence artificielle à l’assaut du cancer

Comme chaque année, le congrès annuel de l’ASCO, l’Association américaine d’oncologie clinique, s’est tenu à Chicago du 31 mai au 4 juin. Il s’agit de la plus grande rencontre mondiale de cancérologie qui réunit plus de 40 000 spécialistes internationaux venu de tous les pays de la planète.

Si cette édition de l’ASCO 2019 n’a pas donné lieu à des annonces fracassantes, elle a confirmé les avancées récentes. Il est impossible d’évoquer l’ensemble des communications présentées à Chicago (plus de 5 000) mais on peut cependant en extraire quelques-unes, particulièrement intéressantes. Il faut d’abord noter que, pour la première fois dans l’histoire de l’oncologie, une même famille de traitements, l'immunothérapie, a été approuvée pour toutes les pathologies tumorales. Cette avancée constitue une vraie rupture dans la prise en charge des cancers, avec une amélioration significative de la survie dans de nombreux cancers au stade avancé. Néanmoins, les effets à long terme de ces puissantes thérapies ne sont pas encore clairement connus.

Dans ces traitements personnalisés, les cellules immunitaires du patient – des lymphocytes T – sont recueillies, modifiées génétiquement dans une plate-forme technologique spécialisée de façon à ce qu’elles expriment, une fois réinjectées au patient, un récepteur artificiel. Ce « récepteur antigénique chimérique » (dont le sigle en anglais est « CAR ») reconnaît spécifiquement les cellules cancéreuses en ciblant la plupart du temps la protéine CD19 à leur surface et les détruit.

Deux de ces médicaments, faits sur mesure pour chaque patient, ont été autorisés en août 2017 aux Etats-Unis, puis à l’été 2018 en Europe, comme dernier recours pour des cancers hématologiques – certains lymphomes à cellules B et les leucémies lymphoblastiques aiguës du jeune adulte. Il s’agit du tisagenlecleucel (Kymriah de Novartis) et l’axicabtagene ciloleucel (Yescarta de Kite Pharma). Un autre traitement CAR-T cells devrait bientôt être disponible pour le traitement de la leucémie lymphocytaire chronique, le JCAR-017, et deux autres produits sont aussi à venir dans le myélome : le JNJ-4528 de Janssen et le BB2121 de Bluebird Bio.

Il reste que ces nouveaux traitements ont parfois révélé des effets secondaires plus importants que prévus. Ce phénomène serait dû à une forte libération de cytokines, donnant des symptômes analogues à ceux d’une infection virale. « Avec une prise en charge plus appropriée, une meilleure sélection et une meilleure surveillance des patients, ces effets sont plutôt de gravité faible ou intermédiaire et semblent réversibles », précise  le Professeur Christian Chabannon.

Autre frein à l’utilisation à large échelle de ces nouveaux traitements CART-T, leur coût prohibitif (plus de 300 000 € pour une injection unique) et leurs délais de production. Pour lever ces obstacles, les recherches se poursuivent activement dans le monde afin de parvenir à cultiver des cellules T allogéniques, présentant un caractère universel. Les chercheurs essayent également de rendre ces traitements plus efficaces sur les tumeurs solides, en combinant notamment les cellules CAR-T avec des anticorps qui débloqueraient les points de contrôle freinant le système immunitaire.

Parmi les annonces importantes de cette année, l’une concerne les cancers du sein hormonodépendants, malheureusement fréquents chez les femmes après la ménopause. Les résultats d’un essai clinique international en double aveugle ont montré que 70 % des patientes ayant pris le comprimé de la molécule ribociclib étaient vivantes trois ans et demi après le début du traitement, contre 46 % pour celles ayant pris un placebo, soit une réduction relative du risque de 29 %. Ce nouveau traitement est en outre moins toxique qu’une chimiothérapie traditionnelle car il cible plus spécifiquement les cellules cancéreuses, en les empêchant de se multiplier.

Seconde avancée remarquable, Roche a présenté une étude qui montre une amélioration sensible de la survie globale en combinant deux médicaments, le Tecentriq et le nab-paclitaxel dans le redoutable cancer du sein métastatique triple négatif PD-L1 positif. Cette étude très commentée montre que plus du tiers (37 %) des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif étaient encore en vie au terme de huit ans.

« Notre approche scientifique transforme les normes de prise en charge du cancer du sein qui avaient plus de 20 ans d'ancienneté et montre un bénéfice sans précédent en termes de survie pour les patientes atteintes d'une maladie HER2-positive à un stade avancé », a déclaré Sandra Horning, MD, médecin en chef de Roche.

Sur le front du terrible cancer du poumon, des résultats majeurs ont également été annoncés. Une étude a en effet montré qu’un traitement à l’aide de pembrolizumab (Keytruda), a permis d’obtenir une survie à 5 ans d’un malade sur quatre, un progrès sans précédent pour ce type de cancer, dont le taux de survie à cinq ans était d’environ 5 %.

Un autre essai clinique d’une nouvelle thérapie a également donné des résultats très positifs pour les patients atteints d’un cancer du pancréas et porteurs d’une mutation du gène BRCA, liée à une hausse du risque de plusieurs cancers dont ceux du pancréas et du sein. La molécule utilisée dans l’essai clinique, l’olaparib (Lynparza, laboratoires Merck et AstraZeneca), a permis pour les malades réceptifs au traitement une survie sans précédent de plus de deux ans. Commentant ces résultats, l’auteure principale de l’étude, Hedy Kindler, oncologue à l’hôpital de l’Université de Chicago, a souligné que « Cette étude est la première à établir une approche axée sur les biomarqueurs dans le traitement du cancer métastatique du pancréas et ouvre la porte à une nouvelle ère de soins personnalisés pour ce cancer difficile à traiter ». Environ un patient sur cinq a répondu à l'olaparib pendant deux ans en moyenne, ce qui est vraiment remarquable pour le cancer du pancréas métastatique.

Sur le front du cancer de la prostate sans métastases, Orion et Bayer HealthCare ont présenté une nouvelle molécule, le darolutamide, un antiandrogène non stéroïdien qui réduit sensiblement les douleurs liées à cette pathologie et améliore la qualité de vie pour les patients, un objectif désormais majeur en cancérologie.

Une autre étude présentée par la société française Nanobiotix a également créé l’événement. Au cours de cette communication, le Docteur Christophe Le Tourneau, oncologue médical à l'Institut Curie (Paris) a dévoilé des résultats positifs sur des patients atteints de tumeur ORL. Il faut rappeler qu’à l’origine, ces nanoparticules d’l’oxyde d’hafnium, d’un diamètre d’environ 50 nanomètres, ont été conçues pour être injectées au niveau même de la tumeur, de façon à amplifier d’un facteur dix la puissance et l’efficacité des traitements par radiothérapie.

Dans l’essai présenté à Chicago, ce nouvel outil a été utilisé chez 19 patients, tous très fragilisés et âgés, ne pouvant plus recevoir les molécules de chimiothérapies prévues. Ils ont donc bénéficié uniquement de radiothérapie avec différentes concentrations de nanoparticules. Sur treize patients finalement évaluables, neuf ont obtenu une réponse complète au niveau de la zone injectée, un résultat considéré comme remarquable.

Une autre communication française a été effectuée par une équipe de l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris (APHP). Celle-ci a présenté des travaux sur un nouvel outil permettant de mieux prédire la mortalité des patients âgés. Il a notamment été mis au point par le professeur Étienne Audureau, épidémiologiste à l’hôpital Henri-Mondor à Créteil. Cette "machine learning" a été développée de manière à aider les médecins à déterminer le ratio bénéfice/risque d'un traitement chez les plus de 70 ans, une population chez qui se développent les deux-tiers des cancers, et dont on connaît assez mal les réactions aux différents traitements.

Pour mettre au point cet outil unique d’IA, les chercheurs ont utilisé une grande quantité de données issues de 2 000 patients de plus de 70 ans, déjà traités pour des cancers.

Ce système d’analyse intègre, en les pondérant, une multitude de facteurs qui définissent l'état clinique du patient ; Il devient alors plus facile pour les médecins de prévoir de manière fiable quel type de traitement est le plus indiqué pour le malade et peut lui apporter un vrai bénéfice de survie, sans dégrader sa qualité de vie.

Dans le même esprit, des médecins-chercheurs de l'Institut Gustave Roussy (Villejuif), en collaboration avec ceux du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (New York), ont développé un nouvel outil prédictif capable d’évaluer, au moment du diagnostic du cancer du sein, quelles sont les femmes les plus susceptibles d'être affectées par la fatigue que les autres. Là encore, il s’agit de proposer aux patientes les plus fragiles les meilleures options thérapeutiques, en termes d’efficacité, mais aussi de qualité de vie.

Les chercheurs se sont appuyés sur une cohorte de 1 200 patientes et, après avoir sélectionné celles qui n’étaient pas fatiguées avant leur traitement, ils ont séquencé leur génome afin d’identifier les différents polymorphismes génétiques, c’est-à-dire les variations dans la séquence des gènes. Puis ils ont identifié, grâce à une méthode d’intelligence artificielle, une combinaison de polymorphismes génétiques susceptibles d’être à l’origine de la fatigue post-traitement. « Grâce à cette méthode, nous sommes parvenus à prédire la survenue de la fatigue cognitive chez des patientes avant qu’elles ne présentent d’autres symptômes cliniques », précise le Docteur Inès Vaz-Luis, de l’Institut Gustave Roussy.

Enfin, en marge de ce congrès de l’ASCO 2019, trois autres innovations de rupture dans le domaine de l’imagerie médicale et de la radiothérapie viennent d’être annoncées et méritent d’être évoquées, tant elles vont, de l’avis de tous les spécialistes, révolutionner dans les années qui viennent le diagnostic précoce et le suivi des traitements en cancérologie.

La première concerne la mise au point d’un nouveau type de scanner couleur, par une entreprise de Nouvelle-Zélande. Cet appareil, inventé par les professeurs Phil et Anthony Butler, des Universités de Canterbury et d'Otago, a permis de scanner, pour la première fois, le corps d'un être humain, en utilisant la technologie Medipix3 développée au CERN. L'originalité du dispositif Medipix est qu'il fonctionne comme un appareil-photo : il détecte et comptabilise chaque particule en percutant les pixels lorsque l'obturateur électronique est ouvert. Il est ainsi possible d'obtenir des images très fiables, d'une résolution et d'un contraste jamais atteints dans le domaine de l’imagerie médicale.

Ce système associe les données spectroscopiques générées par le détecteur Medipix3 à de puissants algorithmes pour produire des images 3D. Les couleurs représentent les différents niveaux d'énergie des photons des rayons X enregistrés par le détecteur ; elles permettent d'identifier les différents composants des parties du corps, tels que la graisse, l'eau, le calcium et les marqueurs de maladies.

La deuxième innovation majeure en matière d'imagerie médicale a été présentée fin 2018 par Simon Cherry et Ramsey Badawi, deux scientifiques de l'Université Davis (Californie). Il s'agit du premier scanner à être capable de photographier, en 3D, l'intégralité du corps humain en moins de 30 secondes. Baptisé « Explorer », ce scanner combine deux technologies d'imagerie déjà bien connues : la tomographie par émission de positrons (TEP) et la tomodensitométrie à rayons X (TDM). Il est ainsi capable d'imager simultanément tout le corps. Une fois combinées, ces techniques produisent des images de haute précision : elles peuvent ainsi numériser l'intégralité du corps humain en moins de 30 secondes, soit 40 fois plus rapidement que les machines actuelles.

Comme son concurrent le Medipix, cet appareil peut évaluer simultanément ce qui se passe dans tous les organes et tissus du corps. Il devrait permettre une vraie révolution en matière de diagnostic et de suivi des traitements, grâce à sa capacité à suivre de manière extrêmement fine la propagation du cancer, mais aussi les troubles immunologiques ou métaboliques provoqués par de nombreuses autres maladies. L’Explorer pourra également suivre en temps réel la progression des médicaments dans le corps.

Enfin, la dernière innovation concerne un nouvel appareil de radiothérapie qui vient d’être inauguré au centre Antoine Lacassagne, à Nice. Cette thérapie ne peut s’appliquer, pour l’instant, qu’à des petites tumeurs mais elle est riche de promesses. Actuellement à l’essai sur 40 patientes, elle permet de traiter en une seule séance de moins d’une minute les petites tumeurs. Les patientes, au lieu de subir cinq ou six semaines de radiothérapie, ont donc la possibilité de subir une opération et, dans la même journée, un traitement par radiothérapie sous anesthésie générale. Le gain que permet ce nouvel appareil en qualité de vie et en confort pour les malades est évidemment considérable.

L’ensemble de ces avancées et leurs effets synergiques puissants nous rendent plus optimistes que jamais. Il est désormais permis de penser que l’objectif visant à prévenir, guérir ou contrôler la très grande majorité des cancers, peut être atteint au cours des vingt prochaines années. Mais si nous voulons atteindre ce but, nous devons évidemment redoubler d’effort pour intensifier la recherche fondamentale et clinique et mettre en place, au niveau européen, de grands pôles de recherche transdisciplinaire associant encore plus étroitement les sciences de la vie, les sciences de l’énergie et de la matière et les sciences mathématiques et numériques.

Plus personne aujourd’hui ne doit ignorer que cette bataille contre le cancer se gagnera aussi sur le terrain de l’analyse mathématique et informatique, et de la capacité de traitement intelligent des données massives, dont la quantité va exploser dans les années à venir. Nous devons donc mobiliser tous nos outils scientifiques et toute notre intelligence pour enfin venir à bout de ce fléau et en débarrasser définitivement l’Humanité.

René TRÉGOUËT

Sénateur honoraire

Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat

e-mail : tregouet@gmail.com

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