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Une nouvelle mutation à l'origine des synucléinopathies

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Une nouvelle mutation à l'origine des synucléinopathies

Mercredi, 08/06/2022 - 19:54 0 commentaire
Une nouvelle mutation à l'origine des synucléinopathies zoom

Des scientifiques de l’EPFL ont mené une vaste étude sur une mutation récemment découverte et capable de fournir de nouvelles données à propos de la base moléculaire de la formation d’une famille de pathologies parmi lesquelles la démence à corps de Lewy et la maladie de Parkinson. La maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy appartiennent à une famille de troubles neurodégénératifs appelés synucléinopathies car elles sont dues à l’accumulation pathologique de la protéine alpha-synucléine dans des structures appelées corps de Lewy et neurites de Lewy dans le cerveau.

Dans un cerveau sain, l’alpha-synucléine se trouve dans les synapses comme protéines distinctes appelées monomères. Mais diverses mutations du gène qui code l’alpha-synucléine peuvent amener la protéine à s’agglutiner et à former des oligomères plus grands et des fibrilles encore plus grandes. Des scientifiques ont identifié et cartographié beaucoup de mutations du gène de l’alpha-synucléine qui entraînent les synucléinopathies. De nombreuses études, dont les travaux du laboratoire de Hilal Lashuel, montrent que les mutations peuvent aussi agir par des mécanismes distincts, aboutissant à la même pathologie. L’étude de ces mutations, bien qu’elles soient rares, a permis de faire des découvertes importantes et d’identifier différents mécanismes qui contribuent à la neurodégénérescence et au développement de la maladie de Parkinson.

Toutefois, en 2020, une étude a montré une nouvelle mutation du gène de l’alpha-synucléine chez un patient atteint de démence à corps de Lewy et d’une dégénérescence atypique des lobes frontaux et temporaux. La mutation remplace l’acide aminé glutamate (E) par une glutamine (Q) à la 83e position de la séquence d’acides aminés de la protéine, ce qui explique pourquoi la mutation est appelée E83Q. Cette mutation se distingue de toutes les mutations précédemment identifiées car elle se trouve au milieu du domaine qui régule les fonctions normales de l’alpha-synucléine (interaction avec les membranes) et qui entraîne l’initiation de l’agrégation et de la formation de la pathologie.

« J’ai été intrigué par la position unique de cette mutation et par le fait que le porteur de la mutation E83Q présentait une pathologie à corps de Lewy sévère dans les régions corticales et hippocampiques du cerveau plutôt que dans la substantia nigra habituelle, qui tend à être principalement touchée par la maladie de Parkinson », explique Hilal Lashuel de la Faculté des sciences de la vie de l’EPFL.

Il ajoute : « Ces observations suggèrent que la nouvelle mutation pourrait influencer la structure, l’agrégation et la pathogénicité de l’alpha-synucléine par des mécanismes distincts de ceux des autres mutations. Elles pourraient nous aider à découvrir de nouveaux mécanismes liant l’alpha-synucléine à la neurodégénérescence et à la formation de pathologies dans la maladie de Parkinson ».

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

EPFL

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