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La synthèse -orientée diversité- : un nouvel outil au service de la médecine

Des chercheurs du Broad Institute de Harvard et du MIT (Massachusetts, Etats-Unis) ont réussi à identifier, à partir d’une collection d’environ 100.000 molécules, des composés qui agissent chez la souris, après une prise unique et à faible dose, contre tous les stades de cycle du parasite du paludisme, Plasmodium falciparum.

La perspective d’un traitement antipaludéen en une prise unique est d’autant plus encourageante qu’elle faciliterait l’observance thérapeutique et réduirait les coûts de traitement. Les résultats ont été également déposés sur un site Internet dédié, baptisé Malaria Therapeutics Response Portal (MTRP), afin que la communauté scientifique puisse rapidement examiner les formules chimiques des composés identifiés et prendre connaissance de leurs cibles moléculaires. L’exploitation de ces données pourrait permettre de développer de nouveaux traitements contre cette maladie parasitaire qui a affecté 214 millions de personnes et entraîné 438.000 décès en 2015.

A ce jour, la majorité des médicaments antipaludéens agissent sur la phase sanguine du parasite au cours de laquelle il pénètre à l’intérieur des globules rouges et se multiplie. Or, pour prévenir et empêcher la transmission du paludisme, il importe de disposer de médicaments capables d’agir contre toutes les phases du cycle complexe du parasite, notamment y compris le "stade hépatique".

En effet, l’anophèle femelle injecte, lors de son repas sanguin, des cellules (sporozoïtes) qui pénètrent le foie via la circulation sanguine, où elles se multiplient, donnant naissance à des dizaines de milliers de nouveaux parasites (mérozoïtes). En éclatant, les cellules hépatiques libèrent ces parasites dans le sang qui pénètrent alors dans les globules rouges. Ils s’y multiplient et provoquent l’éclatement des globules rouges. Les mérozoïtes libérés infectent de nouveaux globules rouges.

Les chercheurs du Board Institute ont identifié quatre nouveaux composés à partir d’une collection d’environ 100.000 qu’ils avaient préalablement synthétisés en utilisant une stratégie baptisée "synthèse orientée vers la diversité" (diversity-oriented synthesis, en anglais). Cette approche vise à enrichir le panel de molécules disponibles en accroissant la diversité moléculaire au niveau de la structure tridimensionnelle, tout en limitant au maximum le nombre des étapes de synthèse chimique pour y parvenir.

Les chimistes parviennent ainsi à obtenir un nombre important de produits présentant une diversité structurale. Cette démarche permet de créer une bibliothèque de plusieurs milliers de composés à partir de laquelle il est possible de découvrir des classes de candidats-médicaments ayant de nouveaux modes d’action. C’est effectivement ce que l’équipe dirigée par Stuart Schreiber est parvenue à faire, en identifiant le composé BRD7929 dont la cible moléculaire était jusqu’à présent inconnue.

Ces chercheurs ont identifié des composés dont les mécanismes d’action étaient pour certains déjà connus et pour un autre entièrement nouveau. Pour ce dernier, la cible en question est la phénylalanyl-tRNA-synthetase (PfcPheRS), une enzyme complexe impliquée dans la synthèse des protéines du parasite. Ces composés se sont montrés efficaces, en une seule dose orale, pour guérir des souris inoculées deux jours plus tôt avec des parasites P. falciparum au stade sanguin. Les rongeurs étaient indemnes de tout parasite et le sont restés durant les 30 jours suivants.

Des résultats similaires ont été obtenus lorsque des souris ont été inoculées avec la forme du parasite parvenu au stade hépatique et traités par un de ces nouveaux composés (BRD7929). Cette molécule s’est également montrée efficace pour contrer la transmission du parasite aux moustiques. En effet, des souris infectées ont été traitées par une dose unique de BRD7929 deux jours avant d’être exposées à des anophèles femelles. Une semaine plus tard, aucun parasite n’a été détecté dans l’intestin des moustiques piqueurs. Le BRD7929 est donc actif contre la forme du parasite ingéré par l’anophèle lors d’un repas sanguin. Il se montre capable d’empêcher la transmission du parasite au moustique.

Ces travaux soulignent la puissance de l’approche par "synthèse orientée vers la diversité" pour constituer des bibliothèques de milliers de nouvelles molécules (chimiothèques) à partir desquelles un criblage peut permettre la découverte de composés utiles pour développer de nouveaux médicaments. 

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Nature

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