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Mucoviscidose : un tournant thérapeutique

Les résultats de deux essais cliniques de phase III, ayant porté sur 1108 patients âgés de plus de 12 ans, marquent sans doute un véritable tournant thérapeutique. Ils représentent une avancée dans le traitement de cette maladie génétique qui affecte environ 6000 personnes en France et au moins 70000 individus dans le monde. En France, sa fréquence est de 1 sur 5300 naissances.

La mucoviscidose provient de mutations du gène CFTR (localisé sur le bras long du chromosome 7) qui gouverne la synthèse de la protéine CFTR présente à la surface d’un grand nombre de cellules épithéliales. La protéine CFTR est un canal ionique qui joue un rôle direct dans les mouvements des ions chlorures entre l’intérieur et l’extérieur des cellules. Au niveau respiratoire, l’absence de protéine CFTR fonctionnelle entraîne une diminution de la sécrétion d’ions chlorures et une augmentation de l’absorption de sodium et d’eau. Ce dysfonctionnement a pour conséquence la production d’un mucus trop épais et visqueux qui favorise l’accumulation des sécrétions et leur infection.

Bien qu'il existe au moins 1800 mutations du gène CFTR, la mutation Phe508del reste la plus fréquente. Elle correspond à la perte d'un acide aminé (phénylalanine ou Phe) en position 508 de la protéine. En France, cette mutation est retrouvée chez 43 % des sujets malades porteurs de deux copies du gène muté (homozygotes pour cette mutation) et chez plus de 80 % des sujets porteurs d’une seule copie de la mutation (hétérozygotes pour cette mutation).

Des travaux coordonnés par des chercheurs australiens du Lady Cilento Children’s Hospital de Brisbane ont permis de montrer qu'il était possible d’agir directement, par deux voies distinctes, sur le défaut biologique de base lié au dysfonctionnement de CFTR. Ce traitement consiste en l’association de deux molécules, le lumacaftor (VX809) et l’ivacaftor (VX770), toutes deux développées par la firme américaine Vertex Pharmaceuticals.

Le lumacaftor est une molécule dite "correctrice" (VX809) alors que l’ivacaftor est "potentiatrice". Le lumacaftor permet d’augmenter la quantité de CFTR à la surface de la cellule en prolongeant sa présence à ce niveau. L’ivacaftor est capable d’augmenter la probabilité d’ouverture du canal chlorure CFTR.

Les deux essais cliniques réalisés, dans le cadre d'une collaboration internationale, concernent des patients malades homozygotes pour la mutation Phe508del, porteurs de deux copies de cette mutation. Les auteurs font état d’une amélioration de la fonction respiratoire dès le 15e jour de traitement et tout au long des 24 semaines qu’ont duré l’essai.

Ces essais montrent clairement que l’ivacaftor associé au lumacaftor a entraîné un réel bénéfice clinique, parfois qualifié de spectaculaire. Ces résultats cliniques et les données de laboratoire incitent à poursuivre le développement de molécules modulatrices de la protéine CFTR.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

NEJM

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