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Vers un nouveau modèle biologique de la maladie d'Alzheimer

La maladie d’Alzheimer résulte d’une lente dégénérescence des neurones, débutant au niveau de l’hippocampe (une structure cérébrale essentielle pour la mémoire) puis s’étendant au reste du cerveau. Il s’agit de la première cause de démence chez les personnes âgées : d’après l’Organisation mondiale de la santé (OMS), sur les 50 millions de personnes atteintes de démence, Alzheimer serait responsable dans 60 à 70 % des cas.

Il est communément admis que cette maladie neurodégénérative serait due à une cascade presque inéluctable d’événements dans le cerveau : des dépôts de protéines amyloïdes formant des plaques qui sont elles-mêmes à l’origine de lésions cérébrales menant à une augmentation de protéines tau phosphorylées (c’est-à-dire avec un groupement phosphate ajouté à leur structure moléculaire initiale), qui contribuent à la dégradation de la structure des neurones en initiant un processus de dégénérescence neurofibrillaire à l’intérieur de ceux-ci.

Cette théorie, formulée pour la première fois en 1992 par J. A. Hardy et G. A. Higgins, s’appelle l’hypothèse amyloïde. C’est sur elle que s’est basée la conception du premier médicament curatif contre la maladie d’Alzheimer, Aduhelm, approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) et mis sur le marché aux États-Unis en juin 2021. Sciences et Avenir l’expliquait dans un article sur les avancées médicamenteuses concernant la maladie d’Alzheimer, Aduhelm vise à « dissoudre les agrégats de protéines bêta-amyloïdes, et ainsi à empêcher qu’ils ne s’accumulent au point de former les fameuses plaques séniles ».

Or, comme l’explique Giovanni Frisoni, professeur à la Faculté de médecine de l’Université de Genève (UNIGE) et directeur du Centre de la mémoire des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), « si l’on considère la maladie d’Alzheimer comme une cascade séquentielle d’événements biologiques, (ce médicament) aurait dû se montrer beaucoup plus efficace ». En effet, un « arrêt de la production de bêta-amyloïde par un médicament devrait logiquement interrompre la perte neuronale et donc la perte de mémoire, ce qui n’a pas été massivement observé ». C’est pourquoi son équipe et lui-même ont entamé des travaux en collaboration avec des chercheurs et médecins dans toute l’Europe, notamment l’Inserm en France, pour proposer un autre modèle de la maladie d’Alzheimer.

Le Professeur Frisoni et ses collègues proposent un modèle de la maladie d’Alzheimer qui remet en cause la place de l’hypothèse amyloïde comme unique origine de la dégénérescence neuronale observée chez les patients. Pour eux, il ne faudrait pas voir Alzheimer comme une maladie unique, mais comme trois types de maladies avec des dynamiques spécifiques, « selon leurs facteurs de risques, les caractéristiques de leur maladie et leur devenir », détaille Daniele Altomare, chercheur de l’équipe du Professeur Frisoni.

Pour l’un des types d’Alzheimer, dit "autosomique dominant", l’hypothèse de l'inéluctable cascade amyloïde est vérifiée : chez ces patients, la présence d’une rare mutation génétique héréditaire est déterminante d’un déclin cognitif précoce observé entre 30 et 50 ans. Selon les chercheurs, cette forme de maladie représenterait moins de 1 % des cas d’Alzheimer.

Une autre forme de la maladie, « concernant la vaste majorité des cas », est un Alzheimer "sporadique", avec un déclin cognitif se déclarant plus tard dans la vie des patients. Il y a ici deux catégories d’Alzheimer à distinguer selon la présence ou non d’une variation génétique (au niveau de l’allèle e4 sur le gène APOE). Cette mutation constitue "un facteur de risque important", puisque « deux personnes porteuses sur trois développeront, plus ou moins tardivement, les symptômes de la maladie d’Alzheimer ».

En revanche, dans le troisième cas, à savoir les patients avec Alzheimer sporadique mais sans mutation génétique associée, le processus de développement de la maladie et ses manifestations cliniques sont moins aisément prévisibles : chez ces patients, la cascade amyloïde classique est influencée par différents facteurs essentiellement stochastiques, autrement dit relevant au moins partiellement du hasard. Ce type d’Alzheimer représente "environ 30 à 40 % des cas". D’autres facteurs de risque (non génétiques) jouent ici un rôle important, par exemple des facteurs environnementaux.

Les chercheurs insistent sur l’importance de prendre en compte ces trois types différents de maladie d’Alzheimer, car chacun n’a pas les mêmes conséquences sur le cerveau et la vie des patients. Par exemple, chez les individus souffrant d’un Alzheimer autosomique dominant, le risque de développer de la démence au cours de la vie est proche de 100 %. Ce risque est légèrement plus faible pour les malades porteurs de la mutation APOE-e4, chez qui il concerne entre 22 et 95 % des sujets. En revanche, très peu de patients Alzheimer sans mutation génétique associée sont à risque de développer de la démence : le chiffre tombe à entre 7 et 35 % dans ces cas-là.

Daniele Altomare conclut que leur « cadre d’interprétation a montré que la maladie d’Alzheimer est plus complexe qu’il n’y paraît ». Selon le Professeur Frisoni, ce « modèle probabiliste suggère ainsi de considérer l’ensemble des facteurs de risque génétiques et environnementaux », puisque « le déficit cognitif se développe lorsque leur poids surmonte la résilience du cerveau, elle-même déterminée par des facteurs protecteurs d’origine génétique et environnementale ». 

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Nature Reviews Neuroscience

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  • Robert Jennifer

    14/02/2022

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