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Une protéine essentielle à la réplication du virus chikungunya identifiée

Originaire d’Afrique, le chikungunya porte bien son nom. Il signifie en langue makondée « l’Homme qui marche courbé », car les douleurs musculaires et articulaires sévères dont souffrent les patients les empêchent de se déplacer normalement et de mener leurs activités quotidiennes.

Si les manifestations cliniques de la maladie sont bien décrites, les mécanismes permettant au virus d’infecter les cellules humaines et de se multiplier sont encore mal compris. Plusieurs travaux avaient déjà identifié certains facteurs des cellules hôtes impliqués dans la réplication du virus. Cependant, aucun n’avait réussi à expliquer pourquoi le virus cible les cellules musculaires et celles des articulations de manière préférentielle, et engendre ces signes cliniques.

Mais une équipe de recherche associant l'Inserm, le CNRS, l'Université de Paris et l'Institut Pasteur, a montré que la protéine FHL1 est un facteur cellulaire clé pour la réplication et la pathogénèse du virus chikungunya. FHL1 est une molécule présente majoritairement dans les cellules musculaires et les fibroblastes, les cibles privilégiées du virus. En temps normal, FHL1 participe au fonctionnement du muscle sain, et serait détournée de cette fonction par le virus pour assurer sa réplication dans les cellules cibles.

Pour conduire cette étude, l’équipe d’Ali Amara a effectué un criblage systématique du génome de cellules humaines par la technologie dite de CRISPR-Cas9 afin d’identifier les facteurs de l’hôte nécessaires à la réplication virale. Elle a ainsi isolé le gène codant pour la protéine FHL1. L’équipe a ensuite conduit une série d’expériences montrant l’incapacité du virus à infecter des cellules dont l’expression de FHL1 a été abolie.

De plus, les chercheurs ont montré que le virus était incapable de se multiplier dans des cellules issues de patients souffrant d’une pathologie génétique rare, la dystrophie musculaire d’Emery Dreifuss. Chez ces malades, la pathologie musculaire dont ils souffrent résulte de mutations du gène FHL1 responsables de la dégradation de la protéine FHL1. Les chercheurs ont montré que les cellules de ces patients sont résistantes au virus.

Enfin, les chercheurs ont effectué des expériences in vivo chez des souris dont le gène Fhl1 est invalidé. Ils ont montré que ces animaux sont totalement résistants à l’infection et ne développent pas de maladie, alors que le virus se multiplie et induit d’importantes lésions musculaires chez les souris exprimant une protéine FHL1 fonctionnelle. Ces observations démontrent que la protéine FHL1 joue un rôle clé dans la réplication et la pathogénèse du virus chikungunya.

Le rôle précis de FHL1 dans l’infection virale n’est pas encore entièrement compris. Les chercheurs ont découvert que FHL1 interagit avec une protéine virale connue sous le nom de nsP3. C’est en se liant à celle-ci que FHL1 participe à la réplication du virus.

« Nous voulons maintenant comprendre les détails moléculaires de cette interaction. La prochaine étape est de définir pourquoi FHL1 est si spécifique du virus chikungunya, et de déchiffrer au niveau moléculaire son mode d’action. La résolution de la structure moléculaire du complexe FHL1-nsP3 pourrait constituer une avancée majeure dans le développement d’antiviraux bloquant la réplication du virus », soulignent Ali Amara et Laurent Meertens, chercheurs Inserm responsables de l’étude. A l’heure actuelle, seuls des traitements symptomatiques sont disponibles pour les patients souffrant d’une infection par le virus chikungunya.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Inserm

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