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Modéliser la leucémie myéloïde chronique

La leucémie myéloïde chronique est l'une des leucémies les mieux connues. Elle constitue à ce titre un modèle pour approcher les mécanismes à l'origine de la prolifération des cellules sanguines dans la moelle osseuse et faciliter le développement de nouveaux médicaments contre les tumeurs. La modélisation mathématique de ce cancer constitue donc un enjeu d'importance pour les médecins et cancérologues. Elle fait l'objet des recherches menées depuis deux ans par l'action de recherche collaborative ModLMC.

Des mathématiciens de l'INRIA, de l'Inserm et de l'hôpital Edouard Herriot (Lyon) sont ainsi amenés à confronter différents modèles d'évolution des cellules sanguines normales et pathologiques. Un premier modèle s'appuie sur l'approche multi-agent et fonde le comportement de la population des cellules sur celui de ses membres. Un second utilise une approche spatiale pour étudier l'accélération de la migration des cellules malignes dans la moelle osseuse en utilisant des modèles de diffusion en milieu poreux. Un troisième enfin décrit l'évolution des cellules sanguines par la dynamique des populations.

Ces chercheurs modélisent l'évolution du nombre des cellules sanguines saines et leucémiques. Mais l'exercice n'est pas simple car les cellules souches de la moelle osseuse qui donnent naissance à toutes les cellules sanguines (globules rouges, globules blancs et plaquettes) suivent un cycle de vie complexe. Ce cycle qui dure quelques jours se divise en quatre phases au cours desquelles les cellules se divisent (auto-reproduction) ou meurent par apoptose (mort cellulaire programmée) avant d'entrer dans une phase de repos de durée variable et indéterminée.

Une partie des cellules au repos réintègre le cycle de reproduction au bout d'un temps aléatoire, certaines meurent par apoptose et d'autres donnent naissance à des cellules différenciées qui génèreront elles-mêmes toutes les cellules sanguines au cours d'une série de transformations (différenciation et maturation). L'âge et la maturité des cellules sont donc des paramètres importants pour décrire l'évolution des cellules sanguines et ont été les premiers utilisés. Pour mieux coller à la réalité biologique, les chercheurs ont ajouté plusieurs complications aux modèles existants : ils considèrent que la durée du cycle cellulaire est aléatoire (et non fixe) et ils tiennent compte des interactions entre les cellules malignes et les cellules saines.

Les études expérimentales menées par des hématologues de l'Inserm, à l'université de Bordeaux 2, et de l'hôpital Edouard Herriot de Lyon permettent de préciser un certain nombre de paramètres du modèle : nombre de cellules indifférenciées, en apoptose, aux différentes phases de reproduction, au repos, etc. De même les données obtenues chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique sont précieuses pour estimer les paramètres intervenants dans les équations. En effet, une des caractéristiques de cette leucémie est que le taux de cellules leucémiques en circulation dans le sang présente chez certains patients des oscillations dont la périodicité peut atteindre 80 jours. L'évolution de ces taux permet d'estimer la durée des cycles cellulaires.

Aujourd'hui, le traitement médicamenteux des malades par l'Imatinib apporte de nouvelles observations. En effet, cet anticancéreux permet de stabiliser la production de cellules cancéreuses bien qu'une résistance puisse apparaître au cours du temps. L'inhibition par ce médicament de la croissance des cellules leucémiques peut alors être analysé en terme de contrôle.

Des résultats encourageants sont aujourd'hui disponibles. Ils suggèrent par exemple que la prolifération dériverait plus vraisemblablement d'une augmentation du taux de réintroduction de cellules dormantes dans le cycle de division plutôt que d'un affaiblissement du processus d'apoptose. Ces résultats ont été présentés à la conférence de la Société française d'hématologie portant sur la modélisation les 20 et 21 mars dernier. Nul doute qu'ils auront convaincu beaucoup de spécialistes du domaine de l'intérêt d'une approche mathématique de ces processus biologiques.

Inria

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