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Mieux détecter le cancer de la prostate grâce à la génétique

Environ 15 % des cas de cancer de la prostate ont un mauvais pronostic. Le score de Gleason, fondé sur le degré de différenciation de la tumeur, permet d’établir la sévérité et le devenir à long terme. Néanmoins, certains patients, dont le score est initialement faible, développent un cancer agressif d’évolution défavorable. Est-il possible de reconnaître à l’avance ces malades pour lesquels le pronostic ne sera pas ce qu’il aurait dû être ?

Une approche utilisée dans le cancer du sein, et appliquée à d’autres tumeurs, consiste à analyser la concordance d’expression de séries de gènes sur- ou sous-exprimés dans les cellules souches embryonnaires (ESC). Elle définit une signature génétique ESC caractéristique qui, dans le cancer du sein, correspond presque toujours à des tumeurs présentant des mutations ou une inactivation du gène suppresseur de tumeur P53. D’autre part, plusieurs lésions moléculaires associées à un mauvais pronostic du cancer de la prostate ont été identifiées : perte d’une ou deux copies du gène suppresseur de tumeur PTEN, fusion du gène modelé par les androgènes TMPRSS2 avec le facteur de transcription oncogénique ERG (TMPRSS?2/ERG), mutations de p53, surexpression de MYC.

Utilisant des données publiées, une équipe internationale teste différents profils de signature transcriptionnelle, issus de la littérature, dans une cohorte suédoise de 281 cancers de la prostate, signatures représentant des caractéristiques « souches » et des lésions connues dans le cancer de la prostate. Les tumeurs ont pu être classifiées en 5 groupes. Celui de pire pronostic (survie moyenne 57 mois) est caractérisé par une combinaison des signatures ESC et inactivation de p53 et de PTEN (groupe ESC/P53? /PTEN?, 11 % des cas) ainsi que des signes d’importante prolifération et d’activation de MYC. Le deuxième groupe est composé de tumeurs de signature TMPRSS?2/ERG (groupe fusion), et se divise en 18 % de cancers agressifs et 61 % de formes bénignes. Les 3 autres groupes, de signatures cytokine/RAS/mésenchyme (inflammatoire-like), transitionnel et PRC2 (différentiel-like), ont des survies similaires et plus élevées (>103 mois).

Une validation est effectuée sur 150 échantillons de tumeurs de la prostate d’une autre base de données (131 cancers primitifs et 19 métastases). Quatre groupes proches des précédents ont pu être définis : ESC/P53? /PTEN?, fusion, PRC2, cytokine/ transitionnel. Le premier est le plus agressif avec 70 % de lésions métastatiques, les 3 autres étant intermédiaires (fusion) et bénins. Les auteurs soulignent la correspondance remarquable des 2 cohortes, en termes de profils moléculaires et pronostic.

La nouvelle classification permet d’observer 2 groupes de patients à risque élevé de mortalité. De façon intéressante, pour un même score de Gleason faible, de 6 ou 7, les risques de mortalité diffèrent selon le nouveau groupe d’appartenance (X 2,7 pour ESC/P53? /PTEN?, par rapport à un groupe bénin) ; ce qui suggère une valeur pronostique indépendante de cette nouvelle classification, qui pourrait contribuer à prévoir le risque de mauvais pronostic malgré un score de Gleason faible.

JIM

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