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Maladie de Crohn : vers un nouveau moyen de limiter l’inflammation intestinale

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Maladie de Crohn : vers un nouveau moyen de limiter l’inflammation intestinale

Mercredi, 01/06/2016 - 15:44 0 commentaire
Maladie de Crohn : vers un nouveau moyen de limiter l’inflammation intestinale zoom

Des chercheurs d’une unité Inserm de Clermont-Ferrand viennent d’ouvrir une nouvelle piste thérapeutique pour lutter contre la maladie de Crohn en montrant comment les cellules épithéliales intestinales empêchent des bactéries pro-inflammatoires de se multiplier.

La maladie de Crohn est due à une réaction immunitaire exacerbée contre des bactéries de la flore intestinale. Elle dépend à la fois de facteurs génétiques, environnementaux et microbiens. La composition de la flore intestinale semble notamment jouer un rôle important dans la pathogenèse. Ainsi, près de 40 % des patients présentent une surpopulation de bactéries E. coli nommée AIEC (pour Adhérent-Invasive Escherichia coli), contre seulement 6 % des individus de la population générale.

Or, ces bactéries ont la capacité de traverser le mucus qui tapisse la paroi intestinale et d’envahir les cellules épithéliales qui constituent cette paroi. Cela provoque une réponse immunitaire forte, avec la production de plusieurs médiateurs d’inflammation qui contribuent à la maladie.

Pour se défendre contre cette invasion, les cellules épithéliales intestinales déclenchent un mécanisme d’autophagie, consistant à repérer la bactérie qui s’est introduite et à l’isoler dans une vacuole qui, en fusionnant avec le lysosome, entraîne la dégradation du pathogène. Une réaction précieuse pour lutter contre l’inflammation associée à cette infection. Seulement voilà, les chercheurs ne comprenaient pas comment ce mécanisme était activé…

Pour le découvrir, ils ont travaillé sur des cellules en culture et des modèles murins infectés par une souche AIEC. Mais surtout, ils ont étudié le rôle d’une voie de signalisation déjà utilisée par ces cellules pour se défendre d’autres bactéries intestinales, à savoir Shigella et Salmonella, la voie EIF2AK4-EIF2A/eIF2α-ATF4 .

"En cas d’infection par Shigella ou Salmonella, une carence en acides aminés active le facteur de transcription ATF4, qui provoque lui-même l’expression de gènes impliqués dans l’autophagie, explique Hang Nguyen, responsable de ces travaux. Nous avons voulu savoir si cette même voie était impliquée dans la lutte contre les AIEC".

En procédant à différentes expériences, les chercheurs ont constaté que le fait d’inhiber la voie EIF2AK4-EIF2A/eIF2α-ATF4 entraîne une augmentation considérable de la prolifération intracellulaire des bactéries AIEC dans les cellules épithéliales. A l’inverse, la stimuler empêche les bactéries de se multiplier. Ils ont ensuite étudié le niveau d’activation de cette voie dans des biopsies de patients : elle s’est avérée inactivée dans les zones enflammées du tissu intestinal et, au contraire, en bon état de marche dans les zones non enflammées. Moduler le niveau de cette réponse autophagique chez les patients porteurs de bactéries AIEC pourrait donc aider à contrôler l’inflammation.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Autophagy

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