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La méthylation de l'ADN s'avère être une clé fondamentale de la régulation des gènes

Le "syndrome ICF" (pour Immunodeficiency, Centromere instability and Facial anomalies) associe, chez les malades, des signes cliniques variables d'immunodéficience, entraînant des infections à répétition, des anomalies faciales plus ou moins marquées. Le diagnostic est confirmé par l'étude du caryotype (agencement des chromosomes dans le noyau des cellules), qui révèle alors des anomalies caractéristiques : les cellules présentent un défaut de condensation de l'ADN dans certains chromosomes (chromosomes 1, 9 et 16). Une équipe de l'unité 383 de l'Inserm, en collaboration avec des chercheurs américains, anglais et danois, a identifié plusieurs mutations d'un même gène à l'origine d'une enzyme, une "méthyltransférase", qui commande la méthylation de l'ADN. Une autre équipe de l'INSERM avait précédemment montré que ce syndrome était lié à un défaut de méthylation de l'ADN, défaut qui touche préférentiellement certaines régions centromériques des chromosomes. Les derniers travaux de l'INSERM montrent aujourd'hui que ce défaut provient précisément de l'existence de mutations, chez les 5 malades étudiés, dans un gène qui code pour une enzyme, la méthyltransférase 3B, dont la fonction consiste à ajouter de nouveaux résidus "méthyls" sur l'ADN. Or, la méthylation de l'ADN est un moyen privilégié de contrôle de l'activité des gènes : en règle générale, un gène méthylé est un gène inactif. Cette voie de contrôle joue un rôle déterminant, en particulier, au cours du développement de l'embryon, où se produit un jeu constant et subtil de modifications des profils de méthylation du génome. Chez les malades atteints du syndrome ICF, les mutations du gène de la méthyltransférase 3B empêchent cette reméthylation soulignant ainsi l'importance de ce processus dans le développement normal de l'embryon. L'étude des différents gènes des méthyltransférases (on en connaît au moins 4 à ce jour) devrait donc fournir un moyen de choix pour suivre les processus complexes de régulation du génome au cours de l'embryogenèse. Cette perspective devrait permettre, notamment, de mieux appréhender les protocoles de procréation médicalement assistée. Autre enjeu majeur de cette étude : la cancérologie. En effet, on sait depuis longtemps que certains cancers sont associés à des perturbations de la méthylation de l'ADN. Pour mieux comprendre les mécanismes à l'origine de ces cancers, les chercheurs s'intéresseront de près aux profils d'activation ou d'inhibition de ces méthyltransférases. Enfin, dernier grand domaine concerné par cette découverte : l'étude des remaniements chromosomiques. Il s'agira, ici, de vérifier la validité d'une hypothèse étayée par de solides arguments : un déficit de méthylation favoriserait l'apparition de cassures de l'ADN et de remaniements entre chromosomes.

INSERM-Actualités : http://www.inserm.fr/servcom/servcom.nsf/titre/actualite

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