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Déclencher l'apoptose de manière contrôlée : une voie prometteuse contre le cancer

L’apoptose intervient dans de nombreux processus physiologiques comme le développement embryonnaire, la prolifération / l’homéostasie, la différenciation, la régulation et le fonctionnement du système immunitaire. L’apoptose est l’orchestration précise à laquelle recourt l’organisme pour se débarrasser de cellules inutilisables, indésirables ou potentiellement nocives : «better dead than wrong». Les cellules endommagées ou indésirables sont éliminées par les cellules voisines sans entraîner d’inflammation due à la fuite du contenu cellulaire dans l’environnement cellulaire. Les anomalies dans la régulation de l’apoptose contribuent à divers états pathologiques, parmi lesquels le cancer. Le cancer apparaît lorsque l’équilibre entre la prolifération et la mort cellulaires est perturbé, par une prolifération cellulaire accrue ou par une apoptose moindre ou déficiente. L’objectif d’un traitement anticancéreux est de déclencher l’apoptose dans les cellules tumorales sans affecter les cellules saines.

L’apoptose, ou mort cellulaire programmée, joue un rôle crucial non seulement lors du développement embryonnaire normal et dans l’homéostasie des organismes pluricellulaires, mais également pendant le développement tumoral et dans la réaction des cellules tumorales à un traitement anticancéreux.

L’apoptose est un processus génétique strictement régulé, contrôlé par l’équilibre entre protéines pro- et anti-apoptotiques. Il apparaît également que la résistance à une chimiothérapie standard est un processus lié à l’apoptose du fait de l’échec de l’activation de l’apoptose dans ces cellules tumorales. Voilà pourquoi les voies moléculaires (intrinsèques et extrinsèques) qui régulent l’apoptose sont des objectifs intéressants pour une intervention thérapeutique potentielle. L’objectif d’un traitement pro-apoptotique est de déclencher sélectivement l’apoptose dans les cellules tumorales sans affecter les cellules saines.

Plusieurs agonistes de récepteurs pro-apoptotiques qui activent sélectivement la voie extrinsèque ont déjà été développés. Parmi les nombreuses cibles potentielles pour la voie intrinsèque, citons les protéines de la famille Bcl-2 et les protéines inhibitrices de l’apoptose (IAP). Plusieurs études ont démontré qu’une monothérapie sera probablement insuffisante pour sensibiliser les cellules tumorales à l’apoptose ou pour déclencher l’apoptose.

La meilleure compréhension des voies apoptotiques a permis de découvrir de nouvelles thérapies anticancéreuses fondées sur l’apoptose, dont l’unique objectif est la destruction des cellules tumorales nocives sans affecter les cellules saines. L’apoptose est contrôlée à différents niveaux moléculaires, chacun de ces niveaux étant influencé par différentes protéines pro- et anti-apoptotiques. Etant donné que l’apoptose peut être déclenchée dans les cellules tumorales et les cellules normales, un déclenchement sélectif de l’apoptose peut s’avérer complexe.

Par ailleurs, une tumeur est constituée d’un mélange de cellules hétérogènes, qui ont probablement acquis divers mécanismes de résistance à l’apoptose au cours du développement de la tumeur. La surexpression de plusieurs membres des IAP a déjà été observée. Une monothérapie sera vraisemblablement insuffisante pour sensibiliser les cellules tumorales ou pour déclencher l’apoptose, mais des combinaisons de différentes stratégies thérapeutiques seront probablement plus efficaces. On a déjà observé que des agonistes de récepteurs pro-apototiques comme le TRAIL ont un effet synergique en combinaison avec d’autres thérapies conventionnelles.

Ce sont les combinaisons de différentes stratégies thérapeutiques qui conduiront vraisemblablement aux meilleurs résultats. Les nouveaux médicaments déjà en phase d’études cliniques et la progression rapide de la compréhension du processus apoptotique au niveau moléculaire nous donnent des raisons d’être optimistes.

JIM

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