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Antibiorésistance : un défi scientifique mondial pour notre siècle...

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Edito : Antibiorésistance : un défi scientifique mondial pour notre siècle...

Vendredi, 26/01/2024 - 00:00 0 commentaire
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Début 2022, une vaste étude publiée dans le Lancet avait créé l'événement en révélant, à partir de l'analyse des dossiers médicaux de 471 millions de personnes dans 204 pays, que le phénomène de résistance croissante aux antibiotiques était directement responsable de la mort de 1,3 million de personnes par an dans le monde et indirectement impliqué dans le décès de 5 millions de personnes par an (Voir The Lancet). Au niveau européen, le Centre européen de prévention et de contrôle des maladies estime pour sa part que l'antibiorésistance a provoqué le décès prématuré d'au moins 30 000 personnes par an en 2020 au sein des 28 pays de l'Union européenne.

Fin 2014, un rapport commandé par le gouvernement britannique et dirigé par Jim O’Neill, ancien économiste en chef de Goldman Sachs, avait prédit 10 millions de morts en 2050, à cause de l'antibiorésistance, ce qui correspondrait à une perte annuelle du produit mondial brut de 3 %. Les morts surviendraient principalement en Asie (4,7 M) et en Afrique (4,1 M). L’étude prévoit une moyenne annuelle de 390.000 morts en Europe et de 317 000 décès aux États-Unis. Selon cette étude, cette hécatombe annoncée ferait de la résistance aux antibiotiques la deuxième cause de mortalité dans le monde, après les maladies cardiovasculaires (18 millions de décès par an), mais devant le cancer (8,2 millions de décès par an), et le diabète (1,5 million de morts par an). En France, l'Inserm estime que l'antibiorésistance entraîne 140 000 hospitalisations par an et provoque au moins 5 500 décès (un chiffre multiplié par trois depuis 20 ans), plus que les accidents de la route...Cette situation est devenue si préoccupante que le Gouvernement a annoncé fin 2018, un programme prioritaire de recherche entièrement consacré à la lutte contre la résistance aux antibiotiques.

En 2015, des chercheurs américains ont identifié un nouvel antibiotique prometteur, la Teixobactine. Il est issu d'une molécule naturelle identifiée par le Docteur Kim Lewis, de l'Université Northeastern à Boston, après l'examen de 10.000 composés extraits de bactéries provenant du sol. Cette nouvelle substance s'est avérée efficace sur des bactéries devenues multirésistantes, telles que le Clostridium difficile, responsable de diarrhées, le staphylocoque doré, à l'origine d'intoxications alimentaires, ou encore Mycobacterium tuberculosis, la bactérie responsable de la tuberculose (Voir Nature). En 2018, une nouvelle étape importante a été franchie par des chercheurs de l’université de Lincoln (Royaume-Uni), vers la production de teixobactine. Ces scientifiques ont réussi à produire dix analogues de la teixobactine capables d’éradiquer des souches résistantes en laboratoire mais aussi in vivo, sur des cornées de souris. Contrairement à la molécule initiale, dont la synthèse est difficile et complexe, ces analogues peuvent être fabriqués en moins d’une heure, et sont tout aussi actifs. La teixobactine empêche les bactéries pathogènes de synthétiser certaines molécules (peptidoglycanes) qui composent leur paroi externe, provoquant leur destruction. Pour l'instant, aucun mécanisme de résistance n’a été identifié et il semblerait que cette molécule actionne des mécanismes fondamentaux peu susceptibles de muter.

En 2019, des chercheurs du laboratoire Inserm-Université de Rennes ont identifié une nouvelle famille de "peptidomimétiques", des peptides dérivés du peptide bactérien naturel initial mais qui ont été modifiés. Sur la vingtaine de molécules créées, deux se sont avérées efficaces contre le Staphylocoque doré et les Pseudomonas aeruginosa résistants. Ces nouveaux composés n'ont pas montré de toxicité, même employés à des doses 10 à 50 fois supérieures à la concentration efficace. Là aussi, les bactéries exposées de manière prolongée à ce nouvel antibiotique n'ont pas développé de résistance (Voir PLOS Biology).

En avril dernier, des chercheurs allemands ont exploré une nouvelle approche prometteuse pour combattre certaines bactéries résistantes. Au lieu de rechercher une nouvelle classe d'antibiotiques, ils ont décidé de modifier des antibiotiques déjà existants et utilisés. Ces chercheurs ont conçu et synthétisé des dimères de vancomycine modifiés. La vancomycine, de la famille des glycopeptides, est un antibiotique de grande taille qui agit en bloquant la synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne. Il est efficace contre les bactéries à Gram positif. Ces dimères de vancomycine modifiés ont été réalisés de manière à échapper au développement du phénomène de résistance de la part des bactéries. Ils ont été combinés à une molécule de bullvalène qui possède la propriété de pouvoir évoluer et changer de forme. Elle peut ainsi créer des ligands (molécules qui se lient de manière réversible à une protéine), capables d'inhiber la biosynthèse des parois des bactéries (Voir PNAS).

En août dernier, une équipe européenne de recherche a présenté un autre antibiotique prometteur, la clovibactine. Ce dernier, isolé à partir de bactéries qui n’avaient pas pu être étudiées auparavant, s'avère capable de combattre certaines bactéries multirésistantes grâce à des mécanismes d’action inhabituels. Il a été découvert et étudié par des scientifiques de l'université d'Utrecht, de l'université de Bonn (Allemagne), du Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF), de l'université Northeastern de Boston (États-Unis) et de la société NovoBiotic Pharmaceuticals (Cambridge, États-Unis) (Voir Cell). « La clovibactine a été isolée à partir de bactéries qui n'ont jamais pu être cultivées ; du coup, les bactéries pathogènes n'ont jamais rencontré cet antibiotique et n'ont pas eu le temps de développer une résistance », explique Markus Weingarth, chercheur au département de chimie de l'université d'Utrecht. La clovibactine a pu être isolée d'un sol sablonneux de Caroline du Nord et étudiée grâce à une nouvelle méthode qui permet aux chercheurs de cultiver la "matière noire bactérienne", c'est-à-dire des bactéries jusqu’ici non cultivables. Ce dispositif a également permis la découverte, précédemment évoquée, de l'antibiotique teixobactine en 2020, qui a un mécanisme d'action proche de la clovibactine. La clovibactine a montré une activité antibactérienne contre de nombreux agents pathogènes à Gram positif, y compris des souches de S. aureus résistantes à la méthicilline (SARM), des souches de S. aureus résistantes à la daptomycine, des entérocoques résistants à la vancomycine difficiles à traiter et E. faecium (entérocoques résistants à la vancomycine). De manière remarquable, la clovibactine agit simultanément sur trois molécules différentes, toutes essentielles à la construction de la paroi des bactéries. « Pour l'instant, nous n'avons pas observé de résistance à la clovibactine dans nos études », souligne Markus Weingarth.

En mai dernier, des scientifiques canadiens de l'Université Mac Master ont réussi à développer un nouvel antibiotique capable de traiter l'Acinetobacter baumannii, un pathogène Gram négatif nosocomial qui présente souvent une multirésistance aux médicaments. Ils ont utilisé l'intelligence artificielle (IA) pour analyser environ 7 500 molécules et découvrir celles qui inhibaient la croissance d'A. baumannii in vitro. A l'aide d'un outil d'IA, ils ont pu identifier un antibiotique expérimental appelé abaucin. Si les essais cliniques confirment l'efficacité de cette molécule, l'abaucin pourrait être disponible vers 2030 (Voir Nature Chemical Biology).

En 2022, des chercheurs belges, néerlandais et géorgiens, ont mis au point une nouvelle biothérapie offrant de grandes perspectives contre certaines bactéries résistantes. Ce nouveau traitement combiné a permis de sauver une patiente belge, qui souffrait d'une blessure à la jambe ayant entraîné une infection bactérienne par Klebsiella pneumoniae, une bactérie qui sécrète des biofilms, empêchant les antibiotiques de la détruire. Pour venir à bout de cette bactérie particulièrement coriace, les médecins ont utilisé une combinaison d'antibiotiques et de virus bactériophages spécialisés. Cette thérapie associant de manière judicieuse un virus bactériophage et un antibiotique a permis de guérir complètement la patiente au bout de trois mois. Cette bithérapie ouvre une nouvelle voie pour venir à bout des bactéries multi-résistantes (Voir Nature Communications). Elle confirme également l'importance de poursuivre les recherches sur le monde encore mal connus des virus bactériophages, des entités biologiques pleines de promesses thérapeutiques mais délicates à utiliser.

Toujours contre cette redoutable bactérie Klebsiella pneumoniae, des chercheurs de l’Université de Genève (UNIGE) ont découvert l'année dernière que l’edoxudine, une molécule contre l’herpès découverte dans les années 60, fragilise la surface protective de cette bactérie et la rend plus facile à éliminer par les cellules immunitaires (Voir PLOS ONE). Klebsiella pneumoniae est à l’origine de nombreuses infections respiratoires, intestinales et urinaires. Cette bactérie est devenue résistante aux principaux antibiotiques et elle devenue mortelle pour la moitié des personnes infectées, d'où l'urgence de trouver de nouveaux traitements. « Depuis 90 ans, la médecine a tout misé sur les antibiotiques afin de nous débarrasser des bactéries pathogènes, mais d’autres approches sont possibles, et notamment tenter d’affaiblir le système de défense des bactéries pour qu’elles ne puissent plus échapper au système immunitaire », souligne Pierre Cosson, professeur au Département de physiologie cellulaire et métabolisme de la Faculté de médecine de l’UNIGE, qui a dirigé ces travaux. L’équipe de recherche a ainsi évalué l’effet sur Klebsiella pneumoniae de centaines de composés déjà disponibles sur le marché. Finalement, les chercheurs ont découvert qu'un ancien médicament développé pour lutter contre l’herpès, l’edoxudine, détruisait la paroi de cette bactérie. « Contrairement à un antibiotique, l’edoxudine ne tue pas la bactérie, ce qui limite de fait le risque d’apparition de résistance », précise Pierre Cosson qui ajoute que l’edoxudine fonctionne même sur les souches les plus virulentes de Klebsiella pneumoniae, et à des concentrations inférieures à celles prescrites pour traiter l’herpès. « Nous devons explorer de nouvelles stratégies plus subtiles, comme affaiblir suffisamment les bactéries sans les tuer, afin de les rendre inoffensives », conclut Pierre Cosson.

Il y a quelques semaines, une équipe internationale de recherche réunissant l’Université de Genève (UNIGE), la Singapore-MIT Alliance for Research and Technology (SMART), le Singapore Centre for Environmental Life Sciences Engineering (SCELSE), l’Université technologique de Nanyang (NTU) et le Massachusetts Institute of Technology (MIT), a annoncé la mise au point d'un nouveau traitement combiné contre la bactérie potentiellement mortelle Enterococcus faecalis, associant vancomycine et mitoxantrone, un agent anticancéreux. Cette combinaison permet de cibler simultanément la bactérie et le système immunitaire humain, et de contourner les résistances. « La puissante combinaison de mitoxantrone et de vancomycine que nous avons mise au point s’est avérée très efficace pour inhiber la croissance des ERV ; elle possède également la capacité de renforcer le système immunitaire de l’hôte et d’améliorer la cicatrisation des plaies », souligne Jianzhu Chen, co-auteur de l’article et chercheur au MIT.

En juin dernier, une autre équipe de l’Université de Genève (UNIGE) a réussi pour la première fois, à l’aide de bactériophages, à traiter avec succès un patient souffrant d’une infection bactérienne pulmonaire chronique résistante aux antibiotiques. Cette avancée majeure a été réalisée grâce à une approche multidisciplinaire consistant à sélectionner un bactériophage (virus qui s’attaque aux bactéries) spécifique aux bactéries multirésistantes du patient. Ces chercheurs ont eu recours à la phagothérapie pour traiter avec succès un patient de 41 ans souffrant d’une atteinte pulmonaire chronique avec une souche multirésistante de la bactérie Pseudomonas aeruginosa. Le patient a finalement pu quitter l’hôpital et reprendre son travail.

A côté des nouveaux antibiotiques et traitements combinés, associant plusieurs molécules et des virus bactériophages, une autre arme est en train de rejoindre la panoplie de plus en plus variée des outils antibactériens, les anticorps monoclonaux. Le projet mABSPN, financé par l’UE, a montré que des anticorps monoclonaux modifiés pouvaient s'avérer efficaces pour contrer les infections à Streptococcus pneumoniae. « Comme les anticorps monoclonaux exploitent la puissance naturelle du système immunitaire, leur utilisation dans le traitement des infections bactériennes est d’un intérêt croissant. En outre, ils n’ont pas besoin d’être spécifiques à une bactérie particulière », explique Leire Aguinagalde qui dirige ces recherches. Ces chercheurs du Centre Médical d'Utrecht soulignent qu'il est possible de modifier des anticorps monoclonaux de manière à les rendre efficaces contre de nombreuses bactéries pathogènes.

Un instructif rapport de l'ANSM publié en juillet dernier nous apprend que la consommation globale d'antibiotiques en France a certes diminué de 30 % entre 2000 et 2020 (Voir Rapport ANSM) mais la consommation est repartie à la hausse en 2022, avec une augmentation de 15 % (médecine de ville et hôpital). En outre, la France, avec 21,5 doses pour 1 000 habitants en 2021, reste au dessus de la moyenne européenne (17 doses pour 1000 habitants) et continue à consommer deux fois plus d'antibiotiques que les trois pays les plus exemplaires en la matière, l'Autriche, les Pays-Bas et la Suède.

Face à cette situation très préoccupante, il est capital d'inverser la logique sanitaire actuelle en considérant que les antibiotiques doivent toujours être des armes de dernier recours, qui ne doivent être utilisés que lorsque tous les autres moyens de prévention et de protection ont échoué. Il faut donc mobiliser de manière bien plus forte l'ensemble de ces moyens, notamment l'ensemble des vaccins à notre disposition, mais également le port du masque, la distanciation sociale et le recours régulier au gel hydroalcoolique, autant d'outils qui permettent de réduire considérablement la transmission et la contamination par les bactéries pathogènes.

Mais il faut également apprendre à anticiper le développement de résistance aux antibiotiques. En 2021, des scientifiques allemands et suédois ont ainsi mis au point un modèle prédictif puissant qui parvient à prévoir les mécanismes de résistance aux antibiotiques qui sont susceptibles d’apparaître, en fonction de l'utilisation des différents antibiotiques utilisés, au sein d'une population bactérienne (Voir Nature Ecology & Evolution). Cette étude souligne de manière très pertinente à quel point il est important de mieux connaître l'écologie complexe  de ces systèmes bactériens et de leurs interactions avec les organismes et les médicaments, pour pouvoir améliorer, in fine, l'efficacité thérapeutique, tout en réduisant sensiblement les quantités d'antibiotiques consommés et en limitant ainsi fortement les risques de résistance et leurs conséquences dramatiques en termes d'hospitalisations et de décès.

On le voit, la lutte contre ce phénomène très inquiétant de l’antibiorésistance doit mobiliser tous les outils de la recherche clinique et fondamentale, mais également se déployer sur le terrain médico-social en favorisant une large adoption de comportements de prévention et de protection contre la contamination par ces bactéries pathogènes, de plus en plus résistantes aux traitements classiques. Soulignons enfin que, dans ce domaine de recherche, comme dans l'ensemble de la biologie et de la génétique, l'utilisation des nouveaux outils d'intelligence artificielle s'avère absolument décisive pour découvrir bien plus rapidement de nouvelles solutions thérapeutiques efficaces et ciblées contre cette menace planétaire...

René TRÉGOUËT

Sénateur honoraire

Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat

e-mail : tregouet@gmail.com

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