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Maladie d'Alzheimer : la protéine Tau livre ses secrets

Des chercheurs suisses de l'Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) ont découvert une nouvelle forme toxique de la protéine Tau qui apparaît lors de l’interaction de cette dernière avec des membranes cellulaires.

Les cerveaux de patients souffrant de la maladie d’Alzheimer présentent, au sein de leurs neurones, des enchevêtrements caractéristiques. Ceux-ci se forment lorsqu’une protéine nommée Tau s’agrège, formant ainsi des fibrilles enroulées. Il s’ensuit que les systèmes de transport au sein du neurone se désintègrent, des nutriments essentiels ne peuvent être transférés et les cellules commencent à périr, affectant par là même les fonctions du cerveau et donnant lieu aux symptômes de la maladie.

De par son rôle dans la pathologie de la maladie d’Alzheimer, la protéine Tau a été très étudiée. Suite au récent échec de plusieurs essais cliniques de thérapies ciblant l’amyloïde, Tau est devenue l’une des cibles thérapeutiques les plus activement recherchées dans le cadre de la maladie d’Alzheimer.

On ignore toutefois toujours par quels mécanismes cette protéine Tau se propage dans le cerveau et comment elle tue les neurones. On a démontré que la membrane cellulaire joue un rôle dans la régulation des propriétés d’agrégation de Tau ainsi que dans ses fonctions physiologiques, mais on ne comprend toujours pas comment l’interaction entre Tau et les membranes lipidiques peut mener à la perte de neurones observée dans la maladie d’Alzheimer.

Or le laboratoire d’Hilal Lashuel à l’EPFL, en collaboration avec celui de Thomas Walz de l'Université Rockefeller, a découvert que des protéines Tau individuelles interagissent avec la membrane cellulaire des neurones tout en les perturbant. Cette perturbation donne naissance à des complexes extrêmement stables composés de plusieurs protéines Tau ainsi que des molécules de graisse (ou phospholipides) provenant de la membrane.

Des études ultérieures ont démontré que, contrairement à la forme en fibrille de la protéine, ces complexes de protéines et de phospholipides sont plus facilement absorbés par les neurones et induisent, in vitro, une toxicité dans les neurones primaires de l’hippocampe. La mémoire est traitée dans l’hippocampe et la perte de neurones dans cette partie du cerveau est un symptôme classique de la maladie d’Alzheimer.

Les complexes ont été détectés grâce à un anticorps (MC-1) employé comme standard dans la détection de conformations pathologiques de Tau ; ceci signifie que ces complexes possèdent des similarités avec la forme pathologique de la protéine. “Notre but a été d’identifier les étapes et les facteurs structurels sous-jacents à l’interaction de Tau avec les membranes et la formation de ces complexes pour ensuite développer des stratégies qui interféreraient avec leur formation, bloquant ainsi leur toxicité", explique Nadine Ait Bouziad, la doctorante qui a mené l’étude.

En collaboration avec le Professeur David Eliezer au Weill Cornell School of Medical Sciences à New York, les chercheurs ont recouru à la résonance magnétique nucléaire (RMN) pour mieux comprendre la structure de Tau au noyau-même des complexes. Ceci a révélé que chaque noyau est composé de deux petits peptides, d’une longueur de six acides aminés chacun. Ces peptides se nomment PHF5 et PHF6 et jouent d’importants rôles dans le processus d’agrégation de Tau et de sa formation en fibrilles. Leur présence associe dorénavant les complexes protéines/phospholipides au développement de la maladie d’Alzheimer.

Tirant parti de leurs conclusions, les chercheurs ont pu produire une protéine Tau mutée. Les mutations introduites ont déréglé la capacité qu’a Tau d’interagir avec les membranes cellulaires, mais n’interfèrent pas avec sa capacité de former des fibrilles. De ce fait, ces protéines mutées peuvent être utilisées pour découpler les deux processus, ce qui permettrait aux chercheurs d’examiner l’effet de ces interactions membranaires sur la fonction, l’agrégation et la toxicité de Tau dans des cultures primaires de neurones. Ceci permettrait de mieux comprendre comment les protéines Tau commencent à s’enchevêtrer, ce qui est essentiel dans le développement de thérapies efficaces pour contrer leur toxicité.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

EPFL

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