Les scientifiques de l'hôpital pour les enfants malades (malades) et de l'Université de Las Vegas Nevada (UNLV) ont révélé un lien génétique entre le trouble du spectre autistique (TSA) et une affection génétique rare appelée dystrophie myotonique de type 1 (DM1). L'étude, publiée dans Nature Neuroscience, suggère que bien que le TSA soit auparavant caractérisé par une perte de fonction génique, un autre mécanisme peut conduire aux comportements sociaux souvent observés chez les personnes atteintes de TSA.
DM1 est une condition héréditaire qui provoque une perte et une faiblesse musculaires progressives. Bien que le TSA soit présent dans environ un pour cent de la population générale, il est 14 fois plus susceptible de se développer chez les personnes atteintes de DM1. L'étude a révélé que la variation génétique qui provoque des extensions de répétition en tandem DM1 (TRES) dans le gène DMPK – a également un impact sur le développement du cerveau. L'équipe de recherche a constaté que les effets des TRES interfèrent avec un processus critique appelé épissage génétique, qui est essentiel pour la fonction génétique. La perturbation provoque un déséquilibre des protéines qui peut entraîner un détournement de plusieurs gènes impliqués dans la fonction cérébrale et peut expliquer pourquoi certains des résultats sociaux et comportementaux des TSA se développent chez les personnes atteintes de DM1.
« Nos résultats représentent une nouvelle façon de caractériser le développement génétique de l'autisme. En identifiant la voie moléculaire derrière ce lien, nous pouvons commencer à étudier de nouvelles approches du diagnostic des TSA et le développement de thérapies de précision qui relâchent ces protéines dans le génome ». Les TRES se produisent lorsque les sections d'un brin d'ADN sont répétées deux fois ou plus, et la probabilité de ces répétitions provoquant des erreurs de fonction génique augmente à chaque fois. En 2020, Yuen a découvert que les TRES contribuent à l'autisme, identifiant plus de 2 588 endroits différents dans le génome où les TRE étaient beaucoup plus répandus chez les personnes atteintes de TSA. De même, les personnes atteintes de DM1 ont un TRE dans le gène DMPK.
« Une variation m'a vraiment marqué que nous voyons dans les maladies neuromusculaires rares », explique le Docteur łukasz Sznajder, chef de recherche et professeur adjoint à l'UNLV. « C'est ainsi que nous avons commencé à relier les points. Nous avons trouvé un lien moléculaire, ou un chevauchement, qui, selon nous, est le cœur de la provocation des symptômes autistes chez les enfants atteints de dystrophie myotonique. » Alors que la répétition tandem se développe dans le gène DMPK, l'équipe de recherche, y compris les collaborateurs de l'Université de Floride et de l'Université Adam Mickiewicz (Pologne), a constaté que son ARN altéré se lie à une protéine impliquée dans la régulation de l'épissage des gènes pendant le développement du cerveau. Ce soi-disant « ARN toxique » épuise la protéine et l'empêche de se lier à d'autres molécules d'ARN dans des zones importantes du génome, provoquant un déséquilibre des protéines qui entraîne un détournement d'autres gènes. « Les Tres sont comme une éponge qui absorbe toutes ces protéines importantes du génome. Sans cette protéine, d'autres zones du génome ne fonctionnent pas correctement », explique Yuen. Le Yuen Lab et le Sznajder Lab explorent déjà si ce détournement se produit dans d'autres gènes associés au TSA, ainsi que la façon dont leurs résultats pourraient éclairer les thérapies de précision qui relâchent ces protéines dans le génome.
Nature Neuroscience : https://www.nature.com/articles/s41593-025-01943-0
