Cette semaine, je vais faire le point sur une maladie particulièrement grave, et malheureusement en pleine expansion du fait du vieillissement de nos populations, la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot. Cette pathologie neurologique, encore incurable à ce jour, tient son nom de son illustre découvreur en 1869, Jean Martin Charcot, père de la neurologie scientifique ; elle est la plus fréquente des maladies du neurone moteur. Elle toucherait au moins 500 000 personnes dans le monde, selon les derniers chiffres de l'OMS. Dans environ un tiers des cas, elle débute au niveau du tronc cérébral. On parle alors de formes à début bulbaire dont les premières manifestations sont les difficultés à articuler ou à déglutir. Dans les autres cas, majoritaires, cette maladie touche d’abord les motoneurones périphériques : on parle alors de formes à début spinal, dont les premiers symptômes se manifestent par une faiblesse et une gêne au niveau d’un bras, d’une jambe ou d’une main.
Cette maladie entraîne une paralysie musculaire croissante et irrémédiable qui finit presque toujours par entraîner le décès du malade, en moyenne, 4 ans après le diagnostic. Toutefois, il est important de rappeler que 10 % des malades, sans qu'on en comprenne vraiment les raisons, survivent beaucoup plus longtemps, comme le célèbre physicien Stéphan Hawking, qui est décédé plus de 50 ans après la découverte de sa maladie. Son incidence annuelle en France est de 2.7 nouveaux cas pour 100000 habitants. Le risque d’être atteint d’une SLA à l’échelle d’une vie est évalué à 1/350 pour les hommes et 1/400 pour les femmes. Le pic d’incidence de la maladie se situe entre 50 et 75 ans, avec un âge moyen à 55 ans. En France, on estime que 8000 personnes souffrent de cette grave maladie et 1800 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. La prévalence de cette maladie neurodégénérative, fortement liée au vieillissement, a doublé en vingt ans et, à ce rythme, plus d'un million de personnes pourraient être atteintes par cette maladie dans le monde en 2050, dont 20 000 en France.
Les causes exactes de cette pathologie sont probablement multiples et restent mal connues mais on sait à présent que 10 % des cas de Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) sont liés à des facteurs génétiques. Le gène SOD1, dans sa forme normale, code une enzyme qui neutralise des radicaux libres oxygénés délétères pour les cellules. Il a été démontré que les mutations de SOD1 retrouvées chez les patients atteints de SLA entraînent une modification de la structure de l’enzyme, qui devient alors toxique. Depuis la fin du siècle dernier, les chercheurs ont réussi à identifier de nombreux autres gènes, eux-aussi impliqués dans cette maladie. Il semble que différentes mutations génétiques combinées soient à l'origine d'anomalies dans le repliement des protéines mais aussi de perturbations dans la production des ARN messagers et dans le bon fonctionnement des mitochondries, sans oublier une probable composante immunitaire, confirmée par la présence d'un état inflammatoire chronique de certaines cellules gliales, les astrocytes. Et pour compliquer encore l'étiologie de cette maladie, de récentes découvertes montrent que des facteurs environnementaux, notamment l’exposition à certaines substances chimiques, pourraient également jouer un rôle dans le déclenchement de cette maladie. Il y a un an, une étude de l'université du Michigan, réalisée sur 367 malades atteints de SLA, a montré que l'exposition chronique à certains composés chimiques utilisés dans les pesticides, mais aussi dans certaines peintures et dans la menuiserie, semblait augmenter sensiblement les risques de SLA (Voir Taylor & Francis).
Alors que depuis plus de 30 ans, un seul médicament, le rilusone, avait montré une légère efficacité pour prolonger la survie des malades atteints de SLA (d'autres médicaments, d’abord considérés comme prometteurs, comme Relyvrio, du laboratoire américain Amylyx ayant été retirés du marché pour leur absence d'efficacité), Il y a deux ans, un nouveau médicament a été approuvé par la FDA américaine, le tofersen ou Qalsody sous son nom commercial. Il s'agit d'un oligonucléide (petit acide nucléique) pouvant réduire la production de la protéine superoxyde dismutase (SOD1) et ralentir ainsi la progression de la maladie pour les patients dont la SLA est liée à la mutation du gène SOD1, soit environ 2 % des malades, ce qui représente une soixantaine de personnes en France. Plusieurs études ont montré l’efficacité de ce nouveau médicament qui permet une réduction du taux des neurofilaments dans le sang et une stabilisation, voire une régression de la maladie chez certains patients. Pourtant, l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a refusé récemment l’accès précoce à ce médicament, pour les malades concernés, considérant que les bénéfices thérapeutiques du tofersen étaient insuffisants. Toutefois, cette autorité de santé pourrait être amenée à revoir sa position à la lumière de nouvelles données positives. Il est important de souligner que, même si ce nouveau médicament ne concerne que très peu de malades, son développement a permis des progrès importants dans la connaissance fondamentale des mécanismes génétiques de cette maladie complexe.
Il y a un an, l'équipe du professeur David Devos, neurologue au CHU de Lille, a présenté une nouvelle piste de traitement prometteur de la Sclérose Latérale Amyotrophique. Ce nouveau traitement, en phase de test sur les animaux, consiste à injecter l'intérieur de plaquettes sanguines directement dans le cerveau du malade, via une pompe placée dans l’abdomen. Expérimenté sur l'animal, ce traitement novateur a montré des résultats remarquables pour ralentir l'évolution de la maladie. « Nous avons constaté un pouvoir de réparation extrêmement élevé, allant jusqu'à 130 % de neuroprotection », souligne le Professeur Devos. Ces chercheurs espèrent pouvoir doubler l'espérance de vie des patients et ralentir sensiblement les premiers stades de la maladie pour permettre aux personnes de conserver leur autonomie le plus longtemps possible. Les premiers essais cliniques sur une douzaine de patients devraient commencer l'année prochaine.
En 2022, une équipe américaine a mis au point un test sanguin qui permettrait d’analyser les fragments génétiques appelés "microARN". Selon ces chercheurs, le microARN est extrait de petites particules dans la circulation sanguine appelées vésicules extracellulaires, qui protègent le matériel génétique de la dégradation. Ces chercheurs ont découvert qu'une protéine unique, L1CAM, engendre une concentration de particules qui permet de faire le diagnostic de la SLA. L’analyse de ces fragments présents dans le sang permettrait de déterminer si une personne est atteinte de la maladie de Charcot. Dans ces essais qui ont rassemblé 140 participants, les chercheurs ont réussi à identifier de façon précise les personnes atteintes par la maladie. Ce test pourrait ainsi aider les neurologues à poser un diagnostic à la fois fiable et rapide, selon le Docteur Rachael Dulop, à l’initiative de cette étude (Voir Today's Clinical Lab).
Il y a un an, l'équipe Inserm de Caroline Rouaux (Inserm-Université de Strasbourg), en collaboration avec des chercheurs et chercheuses de l’Université Ludwig Maximilian à Munich, du CNRS et de Sorbonne Université, a montré que l’électroencéphalographie pourrait devenir un outil diagnostic et pronostic de la maladie. Grâce à cet examen, les scientifiques ont pu mettre en évidence un profil d’ondes cérébrales atypique qui pourrait s’avérer spécifique de la maladie. L’analyse de l’enregistrement de l’activité électrique du cerveau par électroencéphalographie permet de mettre en évidence divers types d’ondes cérébrales d’amplitudes et de fréquences différentes. L'étude révèle, chez les patients atteints de la SLA, une interaction atypique et asymétrique entre deux types d'ondes, les ondes appelées "thêta", qui expriment l’activité des neurones excitateurs et les ondes appelées "gamma", qui expriment l'action des neurones inhibiteurs. Et ces chercheurs ont observé que, plus les symptômes de la maladie progressent, plus ce déséquilibre est important. Selon ces travaux, l'électroencéphalographie pourrait donc à la fois servir d’outil pronostic pour les patients déjà diagnostiqués, afin d’évaluer la réponse à un traitement médicamenteux, et d’outil diagnostic pour détecter plus rapidement la maladie. Ces recherches ont également permis de montrer qu'un neurotransmetteur, la noradrénaline, était présent en plus faible quantité dans les cerveaux des patients et souris atteints de SLA, par rapport à des cerveaux sains. Ce rôle inattendu de la noradrénaline a pu être confirmé expérimentalement, ce qui ouvre une nouvelle piste thérapeutique très intéressante pour contrer la SLA (Voir Science Translational Medicine).
Il y a quelques semaines, la biotech lyonnaise Axoltis Pharma a annoncé une nouvelle étape dans le développement de son candidat médicament NX210c, un peptide qui a notamment pour propriété de réparer la barrière hémato-encéphalique (BHE), c'est-à-dire la paroi des vaisseaux dans le cerveau. Or, dans la maladie de Charcot, on constate une fuite de composés de sang dans le cerveau. Axoltis Pharma a déjà mené deux essais cliniques prometteurs sur des volontaires sains. Ces essais ont confirmé une bonne tolérance au produit, mais également des effets pharmacologiques mesurables. Axoltis Pharma a lancé, en novembre dernier, une étude clinique sur 80 patients porteurs de la maladie de Charcot. Cet essai se fera en double aveugle contre placebo, avec 60 patients qui recevront la molécule NX210c (avec deux doses différentes), et 20 qui recevront un placebo. L’essai clinique se déroulera dans 15 centres en France, dont l’hôpital neurologique lyonnais Pierre Wertheimer (HCL), sous la supervision du Docteur Emilien Bernard, coordinateur du centre de référence des maladies rares de la SLA. Les premiers résultats devraient être connus mi 2026.
Il y a quelques jours, des chercheurs chinois de l’Académie des sciences médicales ont identifié une anomalie génétique dans l’ADN des mitochondries – les centrales énergétique des cellules – des malades atteints de SLA. Ces scientifiques ont découvert que chez la moitié des 40 patients étudiés, tous atteints de la forme non génétique de la maladie, il existait une anomalie génétique commune au niveau des mitochondries. C'est cette anomalie qui perturberait la respiration cellulaire et le fonctionnement des motoneurones, les cellules nerveuses qui contrôlent les muscles. Ces scientifiques chinois ont également réussi, chez des rats en bonne santé, à déclencher la maladie de Charcot, en introduisant dans l’ADN des mitochondries de ces rongeurs cette même modification génétique. Si ces résultats sont confirmés, on pourrait alors envisager de nouveaux traitements qui ciblent ces dysfonctionnements dans les mitochondries (Voir Nature Neuroscience).
Il faut également évoquer les récents travaux français associant le Professeur Alexandre Carpentier, de l’hôpital Pitié-Salpêtrière (Paris), la start-up CarThera, et l’équipe de Séverine Boillée à l’Institut du Cerveau (Paris), qui viennent de montrer le potentiel très intéressant de l'utilisation des ultrasons contre la SLA, déjà utilisés pour traiter de nombreuses maladies neurologiques. Ces travaux ont montré que, chez la souris, les ultrasons améliorent sensiblement la délivrance au niveau des motoneurones d’un facteur protecteur : l’hormone de croissance IGF1. « Mais, de manière inattendue, nous avons également observé que les souris qui ont reçu des ultrasons sans IGF1 ont, elles aussi, vécu plus longtemps que les animaux contrôles », précise Séverine Boillée. Autrement dit, les ultrasons seuls semblent efficaces pour ralentir l’évolution de la maladie, chez les souris, ce qui ouvre, là aussi, une perspective thérapeutique imprévue.
Je voudrais évoquer enfin le cas récemment relaté par la presse américaine d'un homme de 64 ans souffrant de sclérose latérale amyotrophique, qui est parvenu par sa seule pensée, grâce à un implant cérébral, à utiliser Alexa, l'assistant virtuel d'Amazon. « Être en mesure de maîtriser des aspects importants de mon environnement et de contrôler l'accès à des divertissements me rend l'indépendance que j'ai perdue », souligne Mark, qui préfère ne pas donner son nom de famille. Il s'est dit ravi de la solution développée par Synchron, permettant d'intégrer cette technologie intelligente à son interface cérébrale. Il a ainsi pu contrôler par la pensée le système domotique intelligent d'Alexa par l'intermédiaire de sa tablette Fire (Amazon). L'outil mis au point spécialement pour aider ce patient atteint de SLA permet de sélectionner des options préprogrammées telles qu'allumer ou éteindre des lumières, passer des appels vidéo, lancer de la musique, ou lire des livres sur Kindle, la liseuse d’Amazon. L’appareil est implanté dans un vaisseau sanguin à la surface du cortex moteur en passant par la veine jugulaire lors d'une opération peu invasive endovasculaire, a expliqué Synchron (Voir ALS). Bien entendu, ce dispositif numérique d’accompagnement ne permet pas de guérir les malades mais il peut néanmoins apporter une aide pratique et très précieuse pour permettre aux malades de garder une autonomie de vie le plus longtemps possible
On le voit, après une longue période de stagnation, la recherche sur la SLA, tant fondamentale que clinique, commence enfin à produire des résultats tangibles et porteurs d'espoirs pour les malades. Les nouvelles pistes thérapeutiques dégagées, combinés aux nouveaux tests et outils de diagnostic précoce, vont à présent être activement explorées et devraient déboucher d'ici la fin de cette décennie sur plusieurs nouveaux traitements qui pourront, nous l'espérons tous, sinon guérir complètement cette maladie, du moins en retarder l'évolution et les symptômes pendant de précieuses années. De nombreux scientifiques, ainsi que la très active Association pour la Recherche sur la Sclérose Latérale Amyotrophique (ARSLA), sont également persuadés que le recours accru aux nouveaux et puissants outils d'IA pourrait permettre d'avancer beaucoup plus vite dans la connaissance fine de tous les mécanismes biologiques et génétiques impliqués dans cette maladie et dans la mise au point de nouveaux médicaments ciblés. A cette fin, l'ARSLA a constitué une base de 500 patients et 150 proches, permettant d’établir des comparaisons pertinentes et de mieux classifier les différentes formes de SLA, de manière à pouvoir développer des traitements personnalisés.
J'aimerais lancer un appel pour que les entreprises françaises et internationales, qui sont en pointe dans le développement de ces programmes d'intelligence artificielle, acceptent, compte tenu de l'importance de cet enjeu humain, social et médical, de mettre gratuitement certains de leurs outils à disposition de notre recherche publique, afin que celle-ci puisse proposer le plus rapidement possible de nouveaux médicaments efficaces contre cette terrible maladie, contre laquelle toute notre société doit se mobiliser...
René TRÉGOUËT
Sénateur honoraire
Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat
e-mail : tregouet@gmail.com
