Les autorités de santé britanniques (National Health Service), ont approuvé un nouveau traitement hypocholestérolémiant novateur, dans le cadre d’un accord avec le laboratoire pharmaceutique Novartis sur trois ans. Le traitement concerné – l’inclisiran – sera administré par injection sous-cutanée à 300 000 patients à haut risque, à commencer par ceux qui souffrent d’une maladie génétique entraînant un taux de cholestérol élevé, mais également ceux qui ont déjà été victimes d’une crise cardiaque ou d’un accident vasculaire cérébral, ou encore les malades qui répondent mal aux traitements hypocholestérolémiants classiques, tels que les statines, qui bloquent la production du cholestérol. L’inclisiran est un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin, capable de bloquer l’ARNm codant pour PCSK9, une protéine dont l’expression favorise des taux élevés de LDL-c.
Ce traitement utilise une technique thérapeutique connue sous le nom de « silençage génique » : elle cible un gène impliqué dans une affection et l’empêche de fabriquer la protéine pour laquelle il code. En d’autres termes, on bloque tout simplement le gène fautif identifié, ce qui permet, en théorie, d'agir directement sur les causes de la maladie, au lieu de traiter les symptômes qu’elle provoque.
Jusqu’à présent, la plupart des traitements utilisant la neutralisation de gènes ont été mis en œuvre contre des maladies génétiques rares. Cela signifie que ce « vaccin » contre le cholestérol sera l’un des premiers médicaments capables d’éteindre un gène utilisés pour traiter des patients à grande échelle. Et ce ne serait qu’un début : des équipes étudient actuellement la possibilité d’utiliser ce type de technologie dans le cadre d’un large éventail de problèmes de santé, notamment la maladie d’Alzheimer ou les cancers.
Les médicaments « suppresseurs » de gènes agissent en ciblant dans l’organisme un type spécifique d’ARN (acide ribonucléique, cousin de l’ADN - l’acide désoxyribonucléique), appelé ARN messager. Les ARN sont présents dans toutes les cellules de notre corps et jouent un rôle important dans la circulation de l’information génétique. Mais l’ARN messager (ARNm) est l’un des types d’ARN les plus importants, car il copie et transporte les instructions présentes sur notre ADN, dans les gènes notamment, lesquelles servent à fabriquer des protéines spécifiques.
Dans le cas de l’injection d’inclisiran, le silençage génique vise à empêcher la production d’une protéine appelée PCSK9. Celle-ci participe normalement à la régulation du cholestérol dans notre organisme, mais elle est produite en excès chez les personnes présentant un taux élevé de cholestérol LDL (le « mauvais » cholestérol). En empêchant sa production, on va réduire le taux de cholestérol.
Afin de cibler l’ARNm porteur des informations nécessaires à la synthèse de cette protéine, les chercheurs doivent créer en laboratoire un autre ARN, très petit, dit « interférent » : cet ARNsi (« si » pour small interferent) est capable de cibler spécifiquement un ARNm donné et ainsi d’interférer avec son bon fonctionnement. Dans notre cas, l’ARNsi est conçu pour venir se coller à l’ARNm qui porte les instructions pour la protéine PCSK9. Il se lie à lui et rend illisibles les instructions qu’il contient… ce qui réduit considérablement la quantité de ces protéines générées.
Dans le cas de la thérapie génique, qui consiste à apporter à des cellules malades une version saine d’un gène déficient, on utilise généralement un vecteur viral pour administrer le traitement. Il s’agit d’un virus rendu inoffensif, qui est utilisé comme « véhicule » pour introduire dans la cellule la version saine des gènes, de la même manière qu’un virus qui les infecterait y ferait entrer ses propres gènes. Jusqu’à présent, de telles thérapies par vecteur viral ont été utilisées pour traiter des maladies génétiques du sang, des cécités génétiques et des atrophies musculaires spinales rares.
La plupart des traitements visant à réduire les gènes au silence actuellement à l’étude sont administrés au moyen d’une technique différente, faisant appel à des vecteurs non viraux. Dans ce cas, le médicament est délivré via des nanoparticules dans lesquelles il est inclus. Celles-ci le protègent de la dégradation dans le sang, afin qu’il puisse être délivré à la cible (le foie, dans le cas qui nous intéresse). Ces thérapies d’extinction de gènes délivrées par vecteurs non viraux semblent plus prometteuses, car elles peuvent être administrées plusieurs fois, tout en limitant les effets secondaires. Elles sont déjà utilisées pour traiter une maladie génétique rare appelée amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTR), ainsi que dans les vaccins à ARNm, tels que BionTech-Pfizer et Moderna.
Plusieurs autres médicaments de « gene silencing » font actuellement l’objet d’études pour traiter divers autres troubles : dans le domaine rénal (pour prévenir les réactions indésirables après une transplantation), de la peau (cicatrices), du cancer (mélanome, tumeurs de la prostate, du pancréas, du cerveau, etc.) et des troubles oculaires (notamment la dégénérescence maculaire liée à l’âge et le glaucome). Cette technique de silençage génétique, complémentaire des thérapies géniques, est appelée à jouer un rôle majeur pour développer de nouvelles pistes thérapeutiques très ciblées contre une multitude de maladies, cancer, diabète, Alzheimer, maladie de Huntington…
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
