Au cours de la maladie de Huntington, un mécanisme de sénescence cellulaire se développe en réponse au stress cellulaire durant la différenciation neuronale, affectant plus particulièrement les cellules souches neurales et les neurones striataux.
Reprogrammer l’action des gènes FOXO, notamment FOXO3, vers l’inhibition de l’expression d’inducteurs clés de la sénescence cellulaire chronique tels que la protéine P16INK4a constitue une voie thérapeutique prometteuse pour freiner ce processus en phase précoce de la maladie.
On sait aujourd’hui qu’au cours des maladies neurodégénératives, le cerveau met en œuvre des mécanismes de défenses afin de compenser les dommages cellulaires. C’est notamment le cas des facteurs de transcription FOXO qui modulent la longévité cellulaire en engageant des mécanismes de réparation.
Mais en cas de sénescence cellulaire chronique, comme dans les maladies neurodégénératives par exemple, ils peuvent aussi induire la mort cellulaire par apoptose. FOXO3 appartient à cette famille de facteurs de transcription et il a été montré qu’il avait un rôle neuroprotecteur essentiel dans la maladie de Huntington en limitant l’effet cytotoxique de la huntingtine notamment.
Mais ses cibles cellulaires restent encore méconnues. Comprendre comment ces gènes de régulation FOXO modulent la réparation cellulaire au cours des maladies neurodégénératives pourrait avoir des implications thérapeutiques majeures. Une équipe de recherche de Sorbonne Université/Inserm/CNRS/AP-HP dirigée par Christian Néri a fait l’hypothèse qu’ils pourraient freiner la dégénérescence cellulaire.
Les données obtenues par l’équipe française montrent que la sénescence cellulaire apparaît précocement au cours de la maladie de Huntington dans les cellules souches neurales (CSN) et dans les neurones épineux moyen (NEM) du striatum, dès la phase de différenciation neuronale, et qu’elles s’aggravent ensuite dans les neurones matures. Ce phénomène s’accompagne d’une augmentation de la protéine P16INK4a, un inducteur clé de la sénescence cellulaire chronique.
Dans un modèle cellulaire humain du noyau caudé (une structure particulièrement touchée par la maladie de Huntington) et en ayant recours aux techniques de génomique, les chercheurs ont pu mettre en évidence une reprogrammation de la cible de FOXO3 au cours du processus de différenciation des cellules souches pluripotentes en cellules souches neurales, puis en neurones. Ce mécanisme naturel d’adaptation au stress cellulaire vient spontanément réprimer l’expression du gène de la protéine P16INK4a en inhibant la transcription de son activateur ETS2.
Même si cette réponse reste insuffisante pour compenser le stress cellulaire induit par la maladie de Huntington, les chercheurs pourraient mettre à profit ce mécanisme de réduction du niveau d’expression des inducteurs de la sénescence cellulaire pour aider le cerveau à mieux résister. L’idée serait d’intervenir en phase précoce de la maladie de Huntington, avant que ne surviennent les dommages et la mort cellulaires.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
