Je reviens cette semaine sur un sujet que j’aborde régulièrement dans RT Flash, mais qui mérite un nouveau développement, tant les recherches s’accélèrent dans ce domaine : il s’agit de la terrible maladie d’Alzheimer. Cette pathologie neurodégénérative, aux causes encore mal définies et multiples, représente environ deux démences sur trois, et toucherait déjà plus de 30 millions de personnes dans le monde.
En France, cette maladie touche environ 900 000 nouveaux malades par an et serait directement responsable d’au moins 3 % des décès, selon l’Inserm. Ce même institut de Recherche prévoit par ailleurs que le nombre de nouveaux malades pourrait atteindre, sans percées thérapeutiques majeures, 2 150 000 nouveaux cas par an, à l’horizon 2040.
Officiellement, la maladie d’Alzheimer constitue la 5ème cause de mortalité dans le monde, mais une étude américaine réalisée en 2014, par des chercheurs du Centre médical de l'Université Rush (Chicago), a montré que cette mortalité était largement sous-estimée et qu’aux Etats-Unis, elle était probablement six fois plus élevée que les chiffres officiels qui l’estiment à 83 000 décès par an (pour 2010). Il est vrai que, selon le Professeur Philippe Amouyel, spécialiste de cette maladie, une personne atteinte de la maladie d’Alzheimer sur deux l’ignore.
Au cours de ces dernières années, il faut bien le reconnaître, de nombreux espoirs thérapeutiques contre cette maladie terriblement complexe ont été déçus et n’ont malheureusement pas donné les résultats attendus. Pourtant, il ne faut pas perdre espoir ; au cours de ces derniers mois, des avancées scientifiques très prometteuses ont été présentées, non seulement en matière de possibles traitements, mais également dans le domaine, non moins important, du dépistage précoce et de la prévention.
En avril 2019, une étude suédoise dirigée par Niklas Mattsson a montré qu’une simple analyse sanguine peut désormais révéler s'il y a une accélération des lésions des cellules nerveuses dans le cerveau. Pour parvenir à ces conclusions, des chercheurs ont analysé le taux d’une protéine, appelée « protéine légère des neurofilaments (NF-L) », dans des échantillons de sang de patients atteints de la maladie d'Alzheimer (Voir JAMA).
Les scientifiques ont réalisé des analyses sanguines pendant plusieurs années sur 1 182 patients souffrant de troubles cognitifs et sur 401 sujets sains (groupe témoin). Il s'agissait de parvenir à détecter la protéine NF-L, qui s'infiltre dans le liquide céphalorachidien puis passe dans le sang, lorsque les cellules nerveuses du cerveau sont lésées ou meurent. « La mesure des lésions des cellules nerveuses se fait habituellement soit via une ponction lombaire, soit via un examen IRM du cerveau. Ces méthodes sont compliquées, coûteuses et prennent du temps. Mesurer le taux de la protéine légère des neurofilaments (NF-L) dans le sang est beaucoup plus aisé », explique le directeur de l’étude Niklas Mattsson, chercheur à l'Université de Lund. Selon cette étude, le recours à un test mesurant la concentration de NF-L dans le sang pourrait indiquer de manière fiable et précoce l’efficacité réelle des médicaments anti-Alzheimer.
En juin dernier, une autre étude réalisée par l’équipe du Docteur Oskar Hansson, de l'Université de Lund, en Suède, sur plus de 1400 personnes, a montré que la mesure de la protéine tau dans le cerveau pouvait également permettre de diagnostiquer la maladie d’Alzheimer de manière plus précise que les scanners cérébraux, IRM, ou ponctions lombaires (Voir Lund University). Ces scientifiques ont identifié une protéine qui endommage les cellules cérébrales en s’accumulant dans le sang des patients jusqu’à 20 ans avant que leur mémoire ne commence à se détériorer. Cette protéine, baptisée P-tau217 forme des amas dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et l’on retrouve ensuite de minuscules fragments identifiables de cette protéine dans la circulation sanguine.
L’étude a porté sur plus de 1 400 personnes en Arizona, en Colombie et en Suède qui n’avaient pas de troubles de la mémoire. Ces travaux ont montré que la présence de la protéine p-tau217 dans le sang pouvait permettre de distinguer la maladie d’Alzheimer d’autres troubles neurodégénératifs avec une précision diagnostique comprise entre 89 % et 98 %. Commentant ces résultats, le Docteur Hansson a déclaré : « Ce test, une fois vérifié et confirmé, ouvre la possibilité d’un diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer avant le stade de la démence, ce qui est très important pour les essais cliniques évaluant de nouvelles thérapies susceptibles d’arrêter ou de ralentir le processus de la maladie ». Il y a quelques semaines, une autre équipe de la Nanyang Technological University (Singapour) a mis en évidence l’existence d’un gène dont l'activation s'oppose au développement de la maladie d'Alzheimer, le gène BACE2. Ces recherches ont montré que l’activation de ce gène contribue au ralentissement d'Alzheimer dans le tissu cérébral, ce qui en fait un potentiel biomarqueur, servant à évaluer le risque de développer la maladie. A plus long terme, les chercheurs espèrent également pouvoir contrôler l’expression de ce gène pour l’utiliser contre le développement de cette maladie (Voir Nature).
En matière de traitements, il faut souligner le réel espoir que représente un nouvel anticorps monoclonal, l’Aducanumab. Cette molécule, produite par Biogen, module le système immunitaire afin d'éliminer l'amyloïde, une substance qui forme des plaques finissant par détruire les neurones. D’abord testé sur 803 patients, ce médicament s’est avéré décevant et Biogen a alors décidé d'interrompre l'essai. Mais, entre les analyses intermédiaires et la fin de l'étude, plus de patients ont été inclus, certains d’entre eux recevant de plus fortes doses d'aducanumab (10 mg de produit par kilo).
Au final, l’étude, qui portait sur 1638 patients, a montré une réduction significative de 22 % du déclin cognitif et de 40 % du déclin fonctionnel (impact sur les activités quotidiennes) chez les patients ayant reçu la dose la plus forte et sur une période longue. Bien que ce nouveau traitement ne permette pas aux malades de retrouver leur état cognitif antérieur, il semble permettre une stabilisation de la maladie et pourrait donc améliorer considérablement la prise en charge thérapeutique des malades les moins atteints, surtout dans la perspective d’un dépistage précoce plus large et plus simple qui vient d’être évoqué. Evoquons également deux autres anticorps, qui sont en phase 2 d’essais cliniques, le semorinemab, et le crenezumab, deux anticorps « anti-Tau », développés par Genentech, filiale du groupe Roche.
En avril dernier, AXON Neuroscience SE, une société de biotechnologie, a par ailleurs présenté des résultats très encourageants de son essai de phase II pour AADvac1, le premier vaccin Tau servant à prévenir et à traiter la maladie d'Alzheimer. L’étude présentée par Axon a montré que ce vaccin produisait un effet notable sur la neurodégénérescence, ainsi qu’une réponse exceptionnelle des anticorps (Voir Biospace).
Autre avancée thérapeutique remarquable, celle annoncée en juillet dernier par des chercheurs de l'Université Macquarie, en Australie. Ces scientifiques ont annoncé avoir découvert un nouveau traitement capable d’annuler les effets de la perte de mémoire associée à la maladie d'Alzheimer (Voir Science Daily). Ces chercheurs ont découvert que lorsque l’enzyme p38gamma était activée, elle pouvait modifier une protéine empêchant aux symptômes de la maladie d’Alzheimer de se développer. Grâce à leurs travaux, ils ont également découvert que cette enzyme permettait d’améliorer et de restaurer la mémoire chez des souris parvenus pourtant à un stade déjà avancé de la maladie. De plus, leurs résultats suggèrent également que la thérapie génique pourrait s’avérer efficace pour soulager d’autres formes de démence.
Enfin, il y a quelques jours, une étude de l'Université du Kentucky et du Sanders-Brown Center on Aging (UK) est venue proposer une nouvelle approche thérapeutique de la maladie d'Alzheimer, principalement axée sur la lutte contre la neuroinflammation et le recours à une immunothérapie par anticorps (Voir Journal of Neuroinflammation).
Jusqu’à présent, les principales stratégies thérapeutiques pour traiter la maladie d'Alzheimer se sont surtout focalisées sur l’anomalie que constituent les plaques amyloïdes et les enchevêtrements neurofibrillaires. Mais cette nouvelle étude veut élargir cette vision ; elle souligne qu’il est indispensable de traiter en parallèle d’autres facteurs, et notamment la neuroinflammation, le renouvellement et le stockage des membranes et le métabolisme des lipides.
En étudiant de plus près le récepteur exprimé sur un gène –TREM2 – dont une mutation augmente sensiblement le risque de maladie d'Alzheimer, ces chercheurs sont parvenus à relancer la production de microglie, à provoquer une réduction des dépôts amyloïdes et, finalement, à améliorer la cognition. Selon cette étude, « Réduire la neuroinflammation et promouvoir la microglie pour éliminer les dépôts amyloïdes dans le cerveau pourrait donc permettre « d’inverser » les symptômes de la maladie. L'anticorps pour cette étude menée sur des souris est développé et devrait faire l’objet d'un prochain essai clinique ».
Signalons également le lancement, il y a seulement quelques jours, d’un essai clinique pour évaluer l’efficacité contre la maladie d’Alzheimer d’un nouveau médicament développé par la société française Alzoprotect, l’Ezeprogind. Les premiers patients ont été recrutés dans les deux hôpitaux français où est menée l'étude de phase 2a : le CHU de la Pitié-Salpêtrière de Paris, sous la direction du Professeur Jean-Christophe Corvol, et le CHU de Lille, dans l'unité du Professeur Luc Defebvre. Cette étude de phase 2a devrait être terminée d'ici la fin de 2021 et les premiers résultats devraient être publiés en 2022. L’Ezoprogind appartient à une nouvelle classe de médicaments très prometteuse. Il s’agit d’un inducteur neurotrophique biodisponible, qui, contrairement à la plupart des autres molécules utilisées contre Alzheimer, cible toutes les causes de neurodégénérescence et ne vise pas uniquement des marqueurs tels que la protéine Abeta ou la protéine Tau.
Je ne peux bien sûr que me réjouir de toutes ces avancées scientifiques remarquables, intervenues au cours de ces derniers mois dans les domaines du dépistage fiable et précoce, ainsi que sur le plan thérapeutique, même si un long chemin reste à accomplir pour que ces passionnantes recherches ne débouchent sur de nouveaux traitements sûrs et efficaces, qui fassent plus que ralentir la progression de cette maladie si redoutée.
Mais il est un autre champ de recherche, trop longtemps sous-estimé, qui connaît également un véritable bouleversement. Je veux parler de la prévention directe et indirecte de cette pathologie. Il y a deux ans, l’étude américaine dite « de Framingham » avait montré une diminution de 20 % de l'incidence de la maladie d’Alzheimer par décennie. Il y a quelques semaines, une nouvelle étude est venue confirmer cette surprenante mais bien réelle diminution de l’incidence de la maladie d’Alzheimer, qui a sensiblement reculé en Europe et aux États-Unis au cours de ces trois dernières décennies, si l’on tient compte à la fois de l’augmentation et du vieillissement important de la population pendant cette période. Selon ces travaux, le risque actuel pour une personne de développer une démence au cours de sa vie serait inférieur de 13%, par rapport à ce qu’il était en 2010 (Voir Neurology).
Pour arriver à ce résultat, les chercheurs ont épluché les dossiers médicaux de 49 202 patients sur les trente dernières années (entre 1988 et 2015). Ils indiquent que si la tendance à la baisse se poursuit, il pourrait y avoir, d’ici à 2050, une diminution totale d’au moins 15 millions de personnes des cas de démence, en Europe et aux États-Unis, par rapport aux chiffres actuels. Dans ce vaste travail épidémiologique, les chercheurs ont suivi des hommes et femmes de 65 ans pendant au moins 15 ans, et ont accumulé une masse d’informations précieuses sur l’évolution de leur santé cérébrale, psychique et cognitive. Et les conclusions de cette étude sont saisissantes : « Alors qu’en 1995, un homme de 75 ans avait environ 25 % de risque de développer une démence au cours de sa vie, désormais, ce risque est tombé à 18 %, une diminution tout à fait significative sur la période observée », souligne le Docteur Albert Hofman, président du département d'épidémiologie de la Harvard School of Public Health, et auteur principal du nouvel article.
Comment expliquer cette baisse inattendue et importante du nombre relatif de malades d’Alzheimer sur trente ans ? Selon les chercheurs, deux causes principales au moins seraient à l’origine de cette évolution positive. La première serait liée à une amélioration de la prévention et de la prise en charge médicale des maladies cardiovasculaires, du tabagisme, du diabète et l’hypercholestérolémie. Un meilleur contrôle de ces fléaux sanitaires et sociaux, conjugué à une meilleure hygiène de vie globale dans les pays développés, auraient eu des effets neuroprotecteurs importants et auraient contribué à prévenir et à retarder l’apparition de démences, dont l’Alzheimer.
L’autre facteur serait à chercher du côté de l’élévation du niveau global de formation et d’éducation des populations étudiées. Ce phénomène avéré aux Etats-Unis et en Europe aurait amélioré la fameuse « réserve cognitive » qui nous permet, grâce aux connaissances que nous avons accumulées et aux tâches permanentes d’apprentissage et d’acquisition de nouveau savoirs que nous accomplissons, de rendre notre cerveau plus résiliant au déclin cognitif et à l’apparition de certaines formes de démence.
Cette étude est à mettre en relation avec un autre travail, lui aussi présenté il y a quelques semaines, à l’occasion de la conférence annuelle de l’Association internationale contre Alzheimer qui s’est tenue à Chicago. Selon cette étude très intéressante, la vaccination contre la grippe et contre la pneumonie pourrait réduire sensiblement le risque d’Alzheimer chez les seniors (Voir ALZ), ce qui confirme bien que cette pathologie recèle une composante immunitaire qui reste à explorer.
Ces travaux montrent notamment que la vaccination contre la grippe a été associée à une réduction de 17 % de l'incidence de la maladie d'Alzheimer. En outre, pour les personnes vaccinées plus d’une fois contre la grippe, une réduction supplémentaire de 13 % a été observée par l’étude. Concernant la vaccination contre la pneumonie, les chercheurs ont constaté que les patients qui avaient reçu ce vaccin avant l'âge de 75 ans avaient entre 25 et 30 % moins de chances d'être diagnostiqués avec la maladie d'Alzheimer.
Commentant les conclusions de cette vaste étude, Svetlana Ukraintseva, professeure de recherche associée à l'unité de recherche sur la biodémographie du vieillissement à l'Institut de recherche en sciences sociales de l'université Duke, précise que « Les vaccins contre la pneumonie avant l'âge de 75 ans peuvent réduire le risque d'Alzheimer plus tard dans la vie, en fonction du génotype individuel. Ces données suggèrent que le vaccin antipneumococcique peut être un candidat prometteur pour la prévention personnalisée de la maladie d'Alzheimer, en particulier chez les non-porteurs de certains gènes à risque ».
Notons enfin qu’il est intéressant d’établir un autre lien entre l’étude qui montre une nette diminution de l’incidence de la maladie d’Alzheimer en Europe et aux USA et une autre étude, elle aussi toute récente (Voir Neurology) réalisée par des chercheurs américains de l’école de médecine de l'Université Rush. Ces recherches ont en effet montré que le simple fait d’adopter quelques habitudes simples de vie saine, ce qu’on appelle la « prévention primaire », peut entraîner, chez certaines personnes, une diminution de plus de moitié des risques de développer un Alzheimer !
Dans ce travail, les chercheurs ont étudié pendant six ans les dossiers de 2 750 volontaires. Ils ont passé au crible leur régime alimentaire, leur mode de vie, leur profil génétique et l’évolution d’un certain nombre d’examens cliniques. C’est ainsi que ces scientifiques ont pu constater l’existence de cinq facteurs-clé dans la prévention de l’Alzheimer. Le premier consiste à effectuer au moins deux heures et demie — d’activité physique hebdomadaire d’intensité modérée à vigoureuse. Le deuxième concerne l’arrêt complet du tabac ; le troisième porte sur une consommation limitée d’alcool (un verre par jour pour les femmes et deux verres par jour pour les hommes) ; le quatrième porte sur le choix d’une alimentation de type méditerranéen qui privilégie le poisson, l’huile d'olive, les fruits secs, les légumes vert et les céréales complètes. Enfin, le dernier conseil d’hygiène de vie des chercheurs est de maintenir une activité sociale et cognitive intense. Selon cette étude, par rapport aux participants n'ayant aucun ou un seul facteur de mode de vie sain, on observe un risque d'Alzheimer diminué de 37 % chez les sujets qui comptent deux à trois de ces facteurs, et cette réduction du risque peut aller jusqu’à 60 % chez les sujets qui « cochent » quatre à cinq de ces facteurs…
Ce que nous montrent toutes ces études scientifiques récentes, c’est qu’en attendant que de nouveaux traitements efficaces soient disponibles pour les malades, ce qui risque de prendre encore plusieurs années, nous aurions tort de croire que nous sommes démunis pour lutter contre cette affection, dont nous avons tous pu constater les ravages autour de nous.
Nous savons à présent qu’il est en effet possible, en agissant de manière simultanée et coordonnée sur les leviers de la prévention personnalisée et du dépistage précoce individualisé, de prévenir, de manière puissante et efficace, pour un coût médical et social très modique, les risques de développer cette maladie neurodégénérative. L’efficacité de cette prévention, à la fois globale et personnalisée, ne fera d’ailleurs que s’accroître dans l’avenir, à mesure que seront découvertes et répertoriées les différentes mutations et anomalies génétiques qui augmentent sensiblement, au niveau individuel, les risques de développer un Alzheimer.
Il faut souhaiter qu’en s’appuyant sur ces nouvelles connaissances médicales et scientifiques, le gouvernement et les autorités de santé de notre pays mettent en place sans tarder un ambitieux plan visant à prévenir, à la fois sur le plan global et individuel, cette terrible maladie et à en retarder le plus possible la survenue. Une telle politique, qui devrait mobiliser l’ensemble des acteurs scientifiques, médicaux et sociaux, pourrait avoir, au regard du coût modeste qu’elle représenterait en matière de dépenses de santé, des effets bénéfiques considérables et durables pour l’ensemble de notre société et de notre économie, surtout si l’on intègre le vieillissement massif et inéluctable de notre population auquel nous allons devoir faire face au cours de ce siècle.
René TRÉGOUËT
Sénateur honoraire
Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat
e-mail : tregouet@gmail.com
