Les thérapies cellulaires qui utilisent la technologie Car-T représentent une véritable révolution dans la lutte contre les tumeurs du sang : il s’agit d’une technologie qui consiste à modifier certaines cellules du système immunitaire (précisément les lymphocytes) pour les rendre capables de reconnaître et éliminer la tumeur. Cependant, l’extraordinaire efficacité des lymphocytes s’accompagne du risque de graves toxicités, parmi lesquelles le fréquent syndrome de la libération de cytokines (CRS), des molécules qui sont fortement inflammatoires, et la neurotoxicité, plus rare, mais malheureusement mortelle.
Une équipe de chercheurs de l’IRCCS Hôpital San Raffaele - une des structures d’excellence du groupe hospitalier San Donato - a découvert le mécanisme moléculaire à l’origine des toxicités et elle a démontré l’efficacité potentielle d’un traitement, déjà utilisé pour l’arthrite, pour les prévenir et guérir. La découverte, publiée sur Nature Medicine, pourrait rendre la thérapie Car-T plus sûre.
Les lymphocytes Car-T présentent sur leur surface des récepteurs dit « chimériques », conçus en laboratoire et synthétisés en assemblant différentes molécules. Les récepteurs chimériques permettent aux lymphocytes de reconnaître de manière sélective les cellules de la tumeur. « L’idée à la base de cette thérapie c’est d’éduquer le système immunitaire à distinguer les cellules malades de celles saines », explique Attilio Bondanza, le responsable de la recherche.
À travers la mutation génétique, les lymphocytes Car-T sont capables de déclencher la réaction immunitaire contre la tumeur avec une efficacité sans précédent. C’est pour cela qu’en 2017 la FDA américaine en a accepté l’utilisation pour certaines tumeurs du sang (la leucémie lymphoblastique chez les enfants et le lymphome chez les adultes). En Europe, l’approbation de l’EMA est attendue avant la fin de l’année 2018.
Comme tout traitement, leur efficacité peut s’accompagner de quelques effets secondaires. La CRS est un syndrome assez commun chez les patients soumis à la thérapie avec les lymphocytes Car-T. En général, elle se manifeste quelques jours après l’infusion et elle est normalement maîtrisable grâce à l’utilisation du tocilizumab, un médicament qui interfère avec la cytokine IL-6.
Toutefois, après quelques semaines, chez un nombre réduit mais important de patients, un autre effet se manifeste, qui était jusqu’à présent très difficile à traiter et qui peut se révéler fatal : la neurotoxicité. « Jusqu’à présent, il était impossible d’étudier la nature de la CRS et de la neurotoxicité, et surtout de comprendre la relation entre les deux par manque d’un modèle expérimental capable de reproduire ces phénomènes », explique Margherita Norelli, le premier auteur de la publication scientifique.
Pour résoudre le problème, le groupe de recherche, afférent à la Division d’Immunologie, Transplantations et Maladies Infectieuses du San Raffaele, a mis au point un modèle de souris humanisée - une souris dont le système immunitaire est semblable à celui de l’homme - qui est capable de reproduire, pour la première fois, les effets thérapeutiques et les effets toxiques des lymphocytes Car-T observés chez l’homme.
À travers l’étude du modèle, les chercheurs ont démontré que la neurotoxicité des lymphocytes Car-T est due à l’IL-1, une cytokine différente d’IL-6, et ils ont démontré dans le modèle expérimental l’efficacité de l’anakinra, un traitement qui interfère avec l’IL-1 et qui est déjà commercialisé pour prévenir et guérir l’arthrite.
Cette étude est importante non seulement parce qu’elle suggère une solution pharmacologique déjà disponible pour les patients soumis aux thérapies avec les lymphocytes Car-T, mais surtout parce qu’elle démontre que l’efficacité antitumorale des lymphocytes avec des anticorps chimériques reste inchangée. L’étape finale prévoit l’expérimentation sur l’homme de l’anakinra ou d’autres traitements qui interfèrent avec l’IL-1.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
