Après vingt ans de recherche et certaines déceptions, l'équipe d'Alain Fisher, Marina Cavazzana-Calvo et Salima Hacein-Bey-Abina, respectivement professeurs d'immunologie et d'hématologie à l'hôpital Necker (Paris) et chercheurs à l'Inserm, fait le point, dans un article du New England Journal of Medicine, sur les 9 jeunes malades traités pour la première fois dans le monde, par injection du gène entre 1999 et 2002 à Paris.
Ils ont entre 8 et 11 ans, huit vont bien, suivent un cursus scolaire normal, et ont une vie familiale similaire à celle des enfants de leur âge. L'un d'entre eux est décédé d'une leucémie, sans doute complication de la thérapie génique. Aujourd'hui, un nouveau protocole a été mis au point après que les chercheurs aient réussi à comprendre la cause de cette terrible complication. Les autorités sanitaires viennent de donner leur accord pour un nouvel essai de thérapie génique pour traiter encore cinq «bébés-bulles».
Les bébés qui naissent avec un «déficit immunitaire sévère lié au chromosome X» (DICS-X) n'ont aucune défense contre les infections, du fait de l'absence totale de lymphocytes T. Dans les semaines suivant la naissance, ils développent des infections graves, potentiellement mortelles. En attendant un donneur apparenté de moelle osseuse, ces enfants doivent vivre dès la naissance à l'abri dans des chambres stériles, d'où leur surnom de «bébés-bulles». Lorsqu'une greffe de moelle osseuse compatible, à partir d'un don de la fratrie, est possible, la guérison survient dans plus de 80 % des cas. Si la greffe n'est que partiellement compatible le taux de succès varie entre 30 et 50 %.
Cette maladie est due à l'absence d'un gène précis sur le chromosome X. D'où l'idée née au début des années 1990 dans le laboratoire du professeur Alain Fischer et de Marina Cavazzana, de tenter de réinjecter dans les cellules souches de la moelle osseuse de ces enfants le gène manquant et qui venait d'être découvert. Après des expériences sur culture cellulaire puis sur la souris qui affichent des résultats intéressants, le premier essai est effectué en février 1999 chez un bébé d'un mois pour lequel aucun donneur compatible n'a été trouvé.
La moelle osseuse est prélevée, cultivée avec un virus inactivé contenant le gène manquant, virus qui va infecter les cellules souches de la moelle osseuse et lui rendre le gène absent. Ces cellules modifiées sont ensuite réinjectées à l'enfant par voie intraveineuse. Environ deux mois plus tard, le système immunitaire se met à refonctionner. Au total, une dizaine d'enfants bénéficieront de ce protocole, sans problème jusqu'en 2002.
Mais deux enfants traités sont alors frappés par une leucémie. Deux autres encore ultérieurement. Un en décédera. Les autres guériront. L'équipe s'est alors mobilisée pour comprendre la cause de cette complication, raconte le professeur Marina Cavazzana. Elle a découvert que le virus vecteur contenait une séquence génétique puissante capable de déréguler le gène situé près du site d'intégration du gène thérapeutique.» Depuis, un nouveau vecteur viral pour transporter le gène salvateur au coeur des cellules de la moelle osseuse a été construit, après avoir désactivé la séquence génétique problématique du virus.
L'équipe vient de recevoir l'aval des autorités sanitaires françaises, pour un nouvel essai clinique qui devrait concerner cinq autres enfants. Deux équipes internationales, l'une à Boston, l'autre en Grande-Bretagne, soigneront aussi chacune cinq enfants de leur côté de la même manière. «L'objectif est de confronter nos résultats à ceux d'autres équipes pour définir si cette thérapie génique doit sortir du cadre expérimental pour devenir le traitement de référence pour ces enfants lorsqu'il n'existe pas de greffe compatible possible», ajoute le professeur Cavazzana. D'autres essais sont en cours à l'hôpital Necker, pour des enfants atteints d'anémie d'origine génétique.
