L'équipe Avenir de l'Inserm coordonnée par Christian Néri vient de montrer que l'activation de certaines enzymes, -déjà connues pour leurs effets protecteurs vis à vis du stress cellulaire et impliquées dans la longévité- protège la cellule neuronale de la toxicité induite par la huntingtine, la protéine de la maladie de Huntington. Ces résultats ont été possibles grâce à l'approche originale utilisée par les chercheurs, fondée sur l'étude de deux modèles animaux complémentaires : le ver Caenorhabditis elegans sur lequel des tests in vivo ont été effectués, et la souris dont une catégorie de neurones situés dans le cerveau ont été analysés in vitro. Ce travail est publié dans la revue Nature Genetics.
Le nématode C. elegans a été utilisé comme modèle transgénique car il facilite le suivi in vivo -notamment au plan génétique- des effets neuronaux induits par les substances à tester. Les chercheurs de l'Inserm se sont intéressés au potentiel neuroprotecteur de certaines enzymes, les sirtuines, qui régulent l'activité de protéines cibles en enlevant des groupements acetyls (un arrangement particulier de quelques atomes d'oxygène, de carbone, et d'hydrogène) de certains acides aminés (les composants des protéines). Par ce mécanisme, les sirtuines augmentent les défenses contre le stress cellulaire. Les chercheurs montrent en particulier que l'activation de ces enzymes via le resvératrol -une molécule chimique présente dans le raisin-conduit à une moindre toxicité dans les cellules neuronales qui expriment une forme mutée de la huntingtine.
Les résultats obtenus par Christian Néri et son équipe montrent que l'effet neuroprotecteur chez le ver C. elegans passe par une cascade de réactions qui débute par l'activation des sirtuines par le resvératrol, entraînant celle des facteurs de transcription de type FOXO. Ces derniers interviennent pour leur part, en bout de chaîne, sur l'expression d'un large ensemble de gènes particulièrement impliqués dans la résistance au stress et la longévité. Le resvératrol, composé à l'origine de ces réactions en chaîne, fait partie de la famille des polyphenols. Cette molécule était connue pour son fort pouvoir antioxydant, évoqué comme l'un des ingrédients responsable du 'French paradox'. La stimulation des sirtuines est un autre aspect des propriétés de cette molécule. Le pouvoir antioxydant du resveratrol est-il en partie la conséquence de l'activation des sirtuines ? D'autres investigations sont nécessaires sur ce point. L'importance des sirtuines et des facteurs de transcription FOXO fait actuellement l'objet de nombreuses études, en lien avec leur rôle dans la résistance générale de la cellule au stress, et dans la longévité. Le travail publié ce jour par les chercheurs de l'Inserm suggère pour la première fois que la stimulation de la résistance des neurones au stress par l'intermédiaire des sirtuines, pourrait conduire à des traitements pour les maladies neurodégénératives comme la maladie de Huntington.
