Une équipe de chercheurs du Généthon, le laboratoire créé et financé par l'Association Française contre les Myopathies (AFM) grâce aux dons du Téléthon, a réussi à réparer les muscles de souris atteintes de myopathie, grâce à une technique de thérapie génique appelée "saut d'exon" (exon skipping). Ces travaux, réalisés par une équipe du Généthon dirigée par Olivier Danos et Luis Garcia (CNRS UMR 8115) en collaboration avec des chercheurs de l'Institut Cochin à Paris, ont été publiés le 4 novembre par la revue "Science" . Au lieu d'apporter un gène médicament au coeur de la cellule pour restaurer une protéine manquante, les chercheurs du Généthon ont choisi d'intervenir directement sur le message du gène pour en supprimer l'anomalie. Pour produire une protéine donnée, le gène délivre à la cellule un code de fabrication. Ce code est notamment composé de "briques" appelés exons, qui doivent être assemblés bout à bout : c'est l'épissage. Dans le cas de maladies génétiques, le code est erroné car il y a une anomalie sur un ou plusieurs de ces exons. Conséquence : la cellule n'arrive plus à fabriquer la protéine. Le saut d'exon a donc pour objectif de supprimer la partie du code comprenant l'erreur afin de rétablir le cadre de lecture et permettre à la cellule de fabriquer la protéine manquante. C'est l'objectif atteint par Luis Garcia et son équipe sur des souris modèles de la myopathie de Duchenne, la plus fréquente des maladies neuromusculaires. Cette maladie génétique à transmission récessive liée au chromosome X ne touche, chez les humains, que les garçons. Le gène muté ne permet pas la production d'une protéine appelée dystrophine en raison notamment d'anomalies dans les exons qui perturbent (voire empêchent) la lecture. Grâce au saut d'exon, l'épissage transforme la copie du gène en un code différent pour le rendre interprétable pour la cellule. Les chercheurs sont parvenus, chez la souris, à rétablir la production d'une dystrophine tronquée mais fonctionnelle. Pour ce faire, ils ont introduit dans la cellule, grâce à un vecteur AAV (Adeno Associated Virus), une molécule appropriée pour que l'épissage ignore l'exon défectueux (chez ces souris, il s'agit de l'exon 23). La molécule utilisée est un petit ARN (Acide Ribonucléique) du noyau cellulaire appelé U7, pouvant être modifié pour intervenir au moment de l'épissage. L'U7 va masquer l'exon défectueux et ainsi rétablir le cadre de lecture dans la cellule. Le couple AAV-U7 a été injecté dans le muscle d'une patte de souris adulte (âgée de huit semaines) et, pour un second groupe de souris, par perfusion intra-artérielle. Dans les deux groupes, la dystrophine, absente des cellules musculaires, a été détectée à partir de quatre semaines après l'injection dans la plupart des fibres du muscle et les souris traitées ont montré des performances musculaires équivalentes aux souris saines. Depuis plus de six mois, le niveau d'expression de la dystrophine reste stable chez ces souris. Ces résultats, obtenus en intervenant directement sur le message du gène, ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les maladies génétiques. Outre la myopathie de Duchenne, le saut d'exon concerne potentiellement toutes les maladies impliquant des protéines qui restent fonctionnelles même en cas de saut d'un ou de plusieurs exons au niveau de leur code de fabrication. Par exemple : l'hémophilie (maladie du sang) ou la dystrophie musculaire congénitale (maladie neuromusculaire). Aujourd'hui, le laboratoire de l'AFM prépare des essais cliniques de thérapie génique pour des maladies neuromusculaires et du système immunitaire. En ce qui concerne le saut d'exon, les chercheurs poursuivent des études pré-cliniques afin de préparer un essai de phase I sur l'homme d'ici 2007.
