Cette équipe de biologistes et d’oncologues du Vlaams Instituut voor Biotechnologie (VIB, Louvain) apporte de précieuses connaissances sur la plasticité du mélanome et met en lumière le rôle crucial du métabolisme du fer dans ce mécanisme par lequel les cellules du mélanome s’adaptent et alternent entre deux états prolifératifs et invasifs majeurs. Ces travaux désignent ainsi de nouvelles cibles prometteuses pour le traitement de ce cancer.
Le mélanome, l’un des cancers de la peau les plus agressifs, présente une remarquable capacité à modifier son phénotype, ce qui lui permet d’échapper aux traitements et de métastaser. Alors que la plupart des recherches se concentrent sur les mutations génétiques, cette nouvelle recherche décrypte le mécanisme qui régit la distribution du fer dans les cellules cancéreuses. La recherche révèle notamment que des altérations du métabolisme du fer sont au cœur de la plasticité cellulaire du mélanome, c’est-à-dire de la capacité d’adaptation et de survie des cellules cancéreuses, et donc constituent un facteur clé de la progression tumorale et de la résistance au traitement.
Pour s’adapter à leur environnement, les cellules de mélanome alternent de manière réversible entre 2 états principaux : l’état mélanocytaire (MEL), généralement plus sensible aux traitements actuels, l’état mésenchymateux (MES), aux caractéristiques plus invasives et responsable de la résistance aux traitements ainsi que des récidives. L’étude révèle que les cellules MES présentent un transport du fer perturbé entre les mitochondries et les lysosomes – organites essentiels au stockage et à l’utilisation du fer cellulaire – et identifie un mécanisme moléculaire conservé au cours de l’évolution pour le transport du fer entre ces organites. Cette perturbation du transport du fer résulte de la régulation négative d’une enzyme appelée BDH2, qui produit une molécule captant le fer et le transportant vers les mitochondries, tout comme les bactéries l’utilisent pour importer du fer nécessaire à leur survie et à leur croissance ; la réduction de BDH2 permet l’accumulation du fer dans les lysosomes et le maintien du phénotype invasif ; ce processus expose cependant les cellules MES à une mort cellulaire induite par le fer, appelée ferroptose ; restaurer des niveaux normaux de BDH2 dans les cellules MES rétablit le métabolisme du fer, réactive l’activité mitochondriale et réduit la sensibilité à la ferroptose.
Cette recherche révèle ainsi un mécanisme de régulation métabolique jusqu’alors méconnu qui pilote la commutation phénotypique du mélanome et associe le transfert de fer des organites à la capacité du mélanome à subir une ferroptose, une forme de mort cellulaire susceptible de cibler les cellules cancéreuses tolérantes aux médicaments. « Cibler l’homéostasie du fer et les mécanismes qui maintiennent la communication entre les organites pourrait donc constituer une stratégie innovante pour prévenir la progression tumorale et surmonter la résistance ». Avec de probables applications dans le traitement d’autres cancers présentant une plasticité métabolique similaire.
Nature : https://www.nature.com/articles/s42255-025-01352-4
