La maladie d’Alzheimer est une pathologie neurodégénérative dévastatrice qui entraîne la perte progressive de la mémoire, des fonctions cognitives et de l’autonomie. Elle se caractérise par des amas de protéine bêta-amyloïde, des enchevêtrements neurofibrillaires de la protéine tau et la perte d'une protéine protectrice appelée REST – mais celles-ci n'expliquent jamais l'histoire complète de la maladie. D'une part parce que certaines personnes présentant de telles anomalies ne présentent pas de déclin cognitif et, d'autre part, les traitements récemment développés ciblant la protéine bêta-amyloïde ont une efficacité très modeste. Mais une récente découverte pourrait bien avoir trouvé un élément clé pour mieux comprendre cette maladie.
L’étude menée par l’équipe du Professeur Bruce Yankner à la Harvard Medical School a analysé le cerveau et le sang de personnes à différents stades de santé cognitive en s'associant au Rush Memory and Aging Project de Chicago, qui dispose d'une banque de tissus cérébraux post-mortem donnés par des milliers de participants à l'étude couvrant tout le spectre de la santé et des maladies cognitives. L'équipe a mesuré les niveaux de traces d'environ 30 métaux différents dans le cerveau et le sang de personnes en bonne santé cognitive, de personnes à un stade précoce de démence appelé déficience cognitive légère et de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer à un stade avancé. Résultat : le lithium est le seul métal dont le taux chute précocement chez celles atteintes de troubles cognitifs légers ou d’Alzheimer. Une observation reproduite par l'équipe avec des échantillons obtenus de plusieurs banques de cerveaux aux Etats-Unis.
Ces chercheurs ont aussi démontré chez la souris que la carence en lithium n'est pas seulement liée à la maladie d'Alzheimer : elle contribue à son développement. En effet, sur un modèle murin, une carence en lithium – provoquée par un régime restreint – accélère les signes de la maladie : dépôts amyloïdes plus abondants, accumulation de tau, activation de cellules inflammatoires, perte de connexions neuronales et déclin de la mémoire. Les chercheurs ont également montré que ces déficits sont liés à la fixation du lithium sur les plaques amyloïdes, réduisant sa disponibilité dans le cerveau.
Mais en testant l'orotate de lithium, capable d’éviter cette capture, ils ont réussi à restaurer la mémoire, prévenir les lésions cérébrales et inverser les marqueurs pathologiques, même chez des souris à un stade avancé. Notamment, le maintien d'un taux de lithium stable en début de vie a permis de prévenir l'apparition de la maladie d'Alzheimer, une découverte confirmant que le lithium alimente le processus pathologique. « Ce qui m'impressionne le plus avec le lithium, c'est son effet généralisé sur les différentes manifestations de la maladie d'Alzheimer. Je n'ai jamais rien vu de comparable depuis que je travaille sur cette maladie », a déclaré le Professeur Yankner.
Le lithium est déjà utilisé depuis des décennies pour traiter les troubles bipolaires ou les dépressions majeures, mais à des doses élevées pouvant être toxiques, surtout chez les personnes âgées. Le recours à l'orotate de lithium à des doses mille fois plus faibles que les traitements psychiatriques, soit l’équivalent du taux naturel présent dans un cerveau sain, permettrait d'éviter ces effets secondaires. Les souris traitées pendant presque toute leur vie adulte avec cette dose infime n’ont montré aucun signe de toxicité. Si cette découverte est confirmée chez l'homme, elle permettrait de mieux identifier les personnes à risque et de disposer d'un traitement préventif voire potentiellement curatif. Comme le souligne Bruce Yankner : « L’idée qu’une carence en lithium puisse être une cause de la maladie d’Alzheimer est nouvelle et suggère une approche thérapeutique différente ».
Nature : https://www.nature.com/articles/s41586-025-09335-x
