Une équipe de l’Institut Curie, de l’Inserm et du CNRS, a mis en lumière un nouveau mécanisme moléculaire, jusqu’alors inconnu, liant les œstrogènes (hormones sexuelles féminines) à l’aggravation de certains cancers non classiquement considérés comme hormono-dépendants, tels que le mélanome, le cancer gastrique ou encore le cancer de la thyroïde. Ces travaux, publiés dans Nature, ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques, en particulier pour les femmes en âge de procréer.
Alors qu’il est admis que les cancers hormono-dépendants représentent environ 20 % des cas de cancers dans le monde, cette nouvelle étude questionne cet état des lieux. À partir d’une vaste analyse épidémiologique, les chercheurs ont constaté que plusieurs cancers, notamment le mélanome, sont plus fréquents chez les femmes entre la puberté et la ménopause que chez les hommes au même âge, période marquée par une forte exposition aux œstrogènes. Les analyses menées ont permis d’identifier une voie de signalisation jusque-là inconnue, strictement dépendante de l’environnement hormonal féminin. Cette boucle de régulation implique différents acteurs moléculaires clés dont ESR1 (le récepteur aux œstrogènes) qui induit le récepteur GRPR (pour Gastrin-releasing peptide receptor), entraînant l’activation de la voie pro-métastatique YAP1, laquelle réprime la E-cadhérine (ECAD), une molécule d’adhésion cellule-cellule dont la diminution facilite la progression tumorale. La boucle est refermée par l’induction de la transcription de ESR1 après la réduction du niveau de ECAD.
Ainsi, ce mécanisme favorise la croissance des tumeurs, la migration et l’invasion des cellules tumorales, ainsi que leur résistance à l’anoïkis – un processus de mort cellulaire normalement impliqué dans la prévention de la dissémination métastatique. Et il s’agit d’un processus particulièrement actif chez les femmes, puisque dépendant de l’activation du récepteur ESR1 par les œstrogènes. Fait remarquable, GRPR appartient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), qui représentent 35 % des cibles des médicaments actuellement approuvés, mais restent sous-exploités en oncologie. En administrant des antagonistes spécifiques de GRPR dans des modèles précliniques, les chercheurs ont observé une réduction significative de la formation de métastases. Outre son implication dans la progression tumorale, GRPR joue également un rôle dans la perception de la douleur. Sa modulation pourrait donc à la fois freiner les métastases et améliorer la qualité de vie des patientes. La mise en place de thérapies combinatoires anti-œstrogéniques pourrait constituer une approche pertinente dans le traitement des mélanomes, et d’autres cancers, présentant cette boucle métastatique.
Cette découverte majeure met en évidence une nouvelle facette des inégalités de sexe face au cancer et souligne l’importance de mieux intégrer les facteurs hormonaux et biologiques dans la prévention, le diagnostic et le traitement. Elle offre également de nouvelles perspectives pour réorienter des médicaments existants vers une utilisation en oncologie.
Inserm du 12.06.2025 : https://presse.inserm.fr/des-hormones-sexuelles-au-coeur-dun-nouveau-mecanisme-pro-metastatique-une-avancee-majeure-pour-mieux-comprendre-et-traiter-certains-cancers/70656/
