Des chercheurs de l’Université du Nouveau-Mexique ont présenté des résultats très encourageants chez des souris et des primates d’un nouveau candidat-vaccin contre la maladie d'Alzheimer, qui devrait être testé prochainement chez l’humain. La maladie d’Alzheimer, comme d’autres tauopathies, est causée par l’agrégation de la protéine tau. Cette molécule sert normalement à stabiliser les microtubules qui soutiennent la structure des neurones. Chez les malades, cette protéine est modifiée par des phosphorylations (l’addition d'un groupe phosphate sur la protéine). Ceci favorise l’interaction entre plusieurs protéines tau, qui agrègent ensemble et ne peuvent plus stabiliser la structure des neurones. Ces phosphorylations concernent notamment l’acide aminé (les briques qui forment une protéine) localisé à la position 181 de la protéine tau. Cette phosphorylation est précisément la cible du vaccin présenté dans l’étude.
Ce vaccin est dit "thérapeutique", car il a été conçu pour traiter la maladie, pas pour la prévenir. Il contient un bout de la protéine tau avec cette phosphorylation à la position 181, accroché à la surface d’une particule issue d’un virus. L’idée est que le vaccin aide le système immunitaire à reconnaître et éliminer les protéines tau modifiées par cette phosphorylation, qui ont un grand risque de former des agrégats, sans attaquer les protéines tau saines (sans cette phosphorylation).
Les chercheurs ont testé leur candidat vaccin chez un modèle de souris modifié génétiquement pour développer une tauopathie vers ses six mois, causant des problèmes cognitifs comparables à ceux des humains atteints de la maladie d’Alzheimer. Les souris ont reçu deux doses du vaccin, à quatre semaines d’intervalle. L’immunisation générait une grande quantité d’anticorps, qui réagissaient fortement contre la protéine tau phosphorylée. Grâce à ces piqures, le nombre de tau phosphorylées baissait significativement dans le cerveau des souris, qui en plus présentaient moins de neuroinflammation que les souris non vaccinées. Conséquence logique de cette protection : les souris vaccinées avaient une meilleure mémoire, montrant l’efficacité du vaccin pour retarder la maladie.
Ces résultats ont été confirmés chez un autre modèle de souris, modifié génétiquement pour produire la protéine tau humaine, mais pas la version murine de cette protéine. En vieillissant, ces souris développent une hyperphosphorylation des protéines tau, suivie de leur agrégation, mort neuronale et perte de mémoire. À leurs six mois, les souris ont reçu deux doses du vaccin. A 12 mois, le niveau d’anticorps contre la protéine tau phosphorylée était encore élevé, entraînant une baisse importante de la quantité de cette protéine modifiée. Et leur mémoire s’en voyait améliorée.
D’autres vaccins contre la maladie d’Alzheimer, qui semblaient aussi très efficaces chez la souris, n’ont pas donné les mêmes résultats chez les humains. Notamment à cause d’effets secondaires graves, dont une inflammation du cerveau. Pour s’assurer de la sûreté de leur vaccin, les chercheurs de l’Université du Nouveau-Mexique l’ont testé chez des macaques, beaucoup plus proches des humains que les souris. Les primates ont été vaccinés à leur sixième année avec trois doses, les deux premières à quatre semaines d’intervalle et la troisième vingt semaines après la première dose.
Là aussi, la production d’anticorps spécifiques était très élevée, et le restait durant au moins 49 semaines. Ils entraînaient une chute importante de la quantité de protéine tau phosphorylée, mais ne causaient pas d’effets secondaires graves. Finalement, les chercheurs ont testé ces anticorps sur des cerveaux humains (issus d’autopsies), montrant encore une bonne réactivité contre la protéine tau phosphorylée. « Maintenant que nous avons montré une bonne efficacité chez des primates non humains, je pense qu’on est beaucoup plus près d’un essai clinique », s’enthousiasme dans un communiqué Kiran Bhaskar, auteur de l’étude.
Alzheimer's Association : https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.70101
