En 1665, le grand scientifique anglais Robert Hooke, qui excella à la fois dans l'astronomie, les mathématiques, la physique et la biologie, fut le premier, dans son célèbre essai Micrographia, qui rassemble les résultats de ses observations au microscope, à utiliser le mot "cellule" après avoir examiné des tranches de liège végétal. Cet esprit curieux et excellent expérimentateur, observa que le liège contenait toute une série de structures identiques ressemblant à des chambres de moines. C'est pour cette raison qu'il les baptisa "cellules". Mais il faudra attendre le début du XIXe siècle pour que le biologiste allemand Theodor Schwann fasse en 1839 l'hypothèse, à la suite d'une discussion avec son collègue botaniste Matthias Jakob Schleiden, que les cellules observées dans les organismes végétaux sont également présentes dans le règne animal. Schwann publie alors son célèbre essai, "Recherches microscopiques sur la similarité de structure et de développement des cellules animales et végétales", dans lequel il formule sa théorie cellulaire. En 1855, le médecin allemand Rudolf Virchow (1821-1902) fut le premier à proposer une théorie cellulaire comme cause des pathologies et en 1902, le biologiste Theodore Boveri (1862-1915) proposa sa théorie d’une base cellulaire du cancer.
Parallèlement, la structure interne de la cellule fut peu à peu élucidée : en 1890, le scientifique allemand Richard Altmann (1852-1900) découvrait les mitochondries, qui produisent l'énergie nécessaire à la cellule et en 1953, Watson et Crick révélaient la structure en double hélice de l'ADN, contenu dans le noyau cellulaire. En 1961, Jacob et Gros découvraient l'ARN, qui permet de copier et de diffuser l'information génétique contenue dans l'ADN. Il faut également mentionner la découverte, en 1674 des globules rouges, par Antonie van Leeuwenhoek, génial scientifique autodidacte hollandais, sans oublier la découverte fondamentale du neurone, comme cellule de base de cerveau, en 1888, par le grand biologiste catalan Ramon y Cajal, puis, en 1969, la découverte d'une neurogenèse permanente chez les mammifères par Joseph Atlman, chercheur au MIT. Parmi beaucoup d'autres avancées concernant la cellule, il faut encore citer la découverte, en 1987, des fameuses cellules CART-T (Chimeric Antigenic Receptor – T) qui sont des lymphocytes T modifiés génétiquement afin de pouvoir reconnaître et détruire les cellules cancéreuses.
Au cours de ces dernières années, les découvertes concernant la cellule se sont multipliées. Il y a quelques mois, des chercheurs suisses, dirigés par Ludovic Telley et Andrea Volterra du département de neuroscience fondamentale de l’Université de Lausanne et du Wyss Center de Genève, ont découvert l’existence d’un type de cellule cérébrale inconnu jusqu’à présent. Ces cellules appartiennent à la famille des cellules gliales, l’un des deux types de cellules cérébrales avec les neurones (Voir Nature). Notre cerveau contient deux types de cellules : les neurones, qui produisent et transmettent les informations, et les cellules gliales, qui entourent, soutiennent et isolent les neurones du système nerveux central, à la fois au niveau du cerveau et dans la moelle épinière. Les cellules gliales sont elles-mêmes divisées en trois groupes : les cellules de la microglie, qui jouent un rôle immunitaire, les oligodendrocytes, qui s’enroulent autour des axones afin d’accélérer la vitesse de communication des neurones, et les astrocytes, qui ont une forme étoilée. Ces derniers jouent un rôle-clé dans le développement des facultés sensorielles et cognitives après la naissance et régulent également la transmission d'informations par les neurones. Ils vont apporter les nutriments nécessaires au cerveau. Comme le souligne Andrea Voltera, « Plus de 50 % des neurones du cerveau utilisent du glutamate pour transmettre l’information au niveau des synapses ». C’est grâce aux synapses que le signal électrique est converti en signal chimique. Mais ces chercheurs ont fait une découverte surprenante et très importante : certains types d’astrocytes ont un fonctionnement très proche de celui des neurones. C’est une découverte majeure car ces astrocytes pourraient être impliqués dans les dérèglements responsables de l’apparition de la maladie d’Alzheimer, de la sclérose en plaques ou encore de Parkinson. On sait à présent que l'on retrouve ces astrocytes dans les mêmes régions du cerveau que celles où ces maladies neuro-dégénératives commencent à se développer.
Il y a quelques semaines, des chercheurs du Max Planck Institute ont, eux-aussi, découvert un nouveau type de cellules, proches des cellules du cartilage, mais contenant des molécules de graisse, comme des adipocytes. Ces cellules ont été baptisés lipochondrocytes. Elles produisent la “matrice extra-cellulaire”, c'est-à-dire l'environnement qui va permettre aux cellules de s’accrocher pour se développer. C’est cette matrice qui confère au cartilage des propriétés biomécaniques uniques, puisqu’il est à la fois persistant et souple (Voir Science). Contrairement au cartilage traditionnel, qui repose sur une matrice externe, les lipocartils tiennent leur structure et leur élasticité des réserves de graisses internes qui restent constantes, quelle que soit la disponibilité des aliments. Commentant ces travaux, Raul Ramos, chercheur au Plikus Laboratory for Developmental and Regenerative Biology, souligne que « Cette découverte de la biologie lipidique unique du lipocartilage remet en question les principales hypothèses en biomécanique et ouvre des portes à d'innombrables possibilités de recherche concernant la compréhension de la façon dont les lipochondrocytes maintiennent leur stabilité au fil du temps, ainsi que les mécanismes du vieillissement cellulaire. Nos résultats soulignent la polyvalence des lipides au-delà du métabolisme et ouvrent de nouvelles voies pour exploiter leurs propriétés en ingénierie tissulaire et en médecine ».
Parallèlement à ces découvertes inattendues et passionnantes de nouvelles familles de cellules, les biologistes ont également mis en lumière depuis quelques années le rôle majeur, et loin d'être bien compris, que jouent des forces mécaniques sur le fonctionnement, l'évolution et la mort des cellules. En 2018, des chercheurs de l’Institut Pasteur ont révélé un nouveau mécanisme susceptible d’expliquer les modes d’attaque et de propagation des cellules tumorales. Il s'agit d'une une forme de compétition intercellulaire mécanique jusque-là inconnue. « Lorsque nous avons bloqué la voie de mort cellulaire programmée, nous avons été surpris d'observer que les cellules se sont comprimées encore et encore, mais elles ne sont pas mortes et n’ont pas été extrudées. Nous avons alors compris qu’il devait exister un autre type de compétition, une compétition mécanique par laquelle les cellules utilisent la pression physique croissante qu’elles subissent pour éliminer leurs voisines », expliquent Eduardo Moreno et Romain Levayer. En travaillant sur un modèle de mouche du vinaigre Drosophila melanogaster, les chercheurs ont eu la surprise de découvrir qu’une voie cellulaire interne bien connue, appelée EGFR/ERK, était modulée par des forces mécaniques, c’est-à-dire des pressions physiques exercées sur la cellule, qui peuvent en modifier les propriétés. Ils ont notamment observé que lorsque des cellules saines étaient comprimées par des cellules tumorales, il y avait un affaiblissement du signal EGFR/ERK favorisant leur survie, ce qui entraînait leur mort. Encore plus important, ces chercheurs ont montré que l’activation artificielle de cette même voie EGFR/ERK dans des cellules saines comprimées bloquait l’élimination de ces dernières et ralentissait sensiblement la dissémination propagation des cellules malignes (Voir Cell).
Ces recherches montrent donc que cette voie EGFR/ERK, qui commande ce mécanisme cellulaire de compétition mécanique, pourrait être utilisée pour bloquer la dissémination des cellules cancéreuses. « L’identification de cette voie, qui détecte les déformations cellulaires et déclenche l’élimination des cellules, marque une étape capitale. Elle suggère qu’empêcher l’élimination des cellules saines qui entourent les tumeurs en prévenant la baisse d’activation de cette voie pourrait constituer, à l’avenir, une nouvelle stratégie thérapeutique d’endiguement de la croissance tumorale et de réduction de la mortalité liée au cancer », conclut Romain Levayer.
Prolongeant ces recherches françaises, des chercheurs japonais de l’Université de Kobe ont montré, en 2021, que le fait d’augmenter la tension de la membrane cellulaire pouvait limiter drastiquement la propagation des cellules cancéreuses. En utilisant des pincettes optiques permettant d’extraire sans la détruire la membrane de surface cellulaire pour l'analyser, ces scientifiques ont pu confirmer que la membrane des cellules cancéreuses est comparativement plus molle que celle des cellules normales. Ces travaux montrent que, dans les cellules cancéreuses, les protéines ERM qui maintiennent cet attachement membrane-actine sont dissociées de la membrane cellulaire, ce qui rend la membrane molle. En arrimant les protéines ERM aux membranes des cellules cancéreuses, les chercheurs ont pu rétablir le lien membrane-actine afin qu'il ressemble à celui d'une cellule normale. Or, ce raidissement de la membrane des cellules cancéreuses bloque leur capacité à migrer. Ces recherches confirment donc qu'en agissant de façon fine sur la tension de la membrane cellulaire, il est possible d'empêcher ou de limiter considérablement les risques de dissémination du cancer (Voir Nature Communications).
Il y a quelques jours, une autre équipe française des laboratoires LAAS-CNRS et Restore a réussi à classifier des centaines de cellules de manière très précise, en utilisant le fait que les cellules saines possèdent des propriétés mécaniques distinctes de celles des cellules malades. Ces chercheurs ont confirmé, par des mesures biomécaniques réalisées avec un microscope à force atomique (AFM), qu'il était possible de distinguer des cellules cancéreuses des cellules normales. Ces chercheurs, en partenariat avec le laboratoire Restore (CNRS/Établissement français du sang/Inserm/Université Toulouse Paul Sabatier) ont conçu un système automatisé de mesures biomécaniques par AFM qui effectue un grand nombre de mesures en un temps limité. Les mesures biomécaniques sont alors réalisées de manière automatique, grâce à un logiciel de contrôle qui déplace l'AFM d'une cellule à l'autre. Avec ce dispositif, l'équipe du LAAS a pu mesurer près d'un millier de cellules en deux heures. Pour chaque cellule, l'AFM enregistre 16 courbes de force, ce qui permet de mesurer et calculer sept paramètres mécaniques pertinents pour classer les cellules étudiées en cellules saines ou malignes. La masse de données recueillies est traitée par des outils d'apprentissage automatique pour discriminer les cellules saines et cancéreuses (Voir ACS). Les tests ont démontré la capacité du dispositif à classifier correctement 73 % des cellules.
En 2022, l'équipe d'Emmanuel Farge (Institut Curie de Paris) avait mis en lumière un processus qui pourrait également entraîner, indépendamment des mutations génétiques, une prolifération excessive des cellules : les pressions mécaniques subies par ces cellules. Ces chercheurs ont découvert in vivo que la protéine Ret, présente dans les cellules, est sensible aux pressions mécaniques et est impliquée dans ce processus. Ils ont alors bloqué son action à l'aide de molécules pharmacologiques chez des modèles animaux présentant une mutation génétique retrouvée dans 85 % des cancers du côlon chez l'homme : « cette inhibition diminue de moitié le nombre de tumeurs digestives se développant spontanément au sein de ce modèle » explique Emmanuel Farge. Poursuivant leurs travaux, ces chercheurs se sont penchés sur l'activité de Ret dans d'autres cancers ; ils ont notamment pu montrer une augmentation de l'activité de la protéine dans de nombreuses variétés de tumeurs comme dans les cancers du sein, du pancréas ou de l'ovaire. « Ce résultat indique un rôle potentiellement générique de la pression de la croissance tumorale sur l'augmentation de la progression cancéreuse, et ce pour la plupart des tumeurs solides humaines » conclut Emmanuel Farge. Ces travaux éclairent d'un jour nouveau les mécanismes de progression du cancer et ouvrent de nouvelles perspectives de traitement du cancer, reposant sur le blocage de ce processus mécano-sensible (voir Nature).
Fin 2024, des chercheurs de l’Institut de Chimie des Milieux et Matériaux de Poitiers ont conçu des marqueurs de reconnaissance cellulaire artificiels permettant de programmer l’association et la dissociation de cellules qui n’interagissent pas naturellement. Ces marqueurs artificiels peuvent être fixés sur les membranes des cellules vivantes grâce à une réaction de chimie bioorthogonale. En outre, les contacts entre les cellules peuvent être interrompus grâce à la rupture contrôlée de liaisons chimiques intégrées au sein de la structure des marqueurs artificiels. Grâce à cette avancée remarquable, il devient envisageable d'utiliser les cellules vivantes comme autant de réactifs chimiques que l’on peut combiner à la demande, en formant ou rompant des liaisons, afin d’étudier les conséquences biologiques des multiples interactions cellule-cellule. Ces recherches ont déjà permis de montrer que des marqueurs de reconnaissance artificiels offraient aux lymphocytes T la capacité de reconnaître des cellules cancéreuses du poumon. Il semble donc que ces interactions artificielles soient capables de modifier directement le comportement des cellules cancéreuses en inhibant la prolifération des cellules malignes. Cette étude met en lumière, à côté des avancées récentes de la biomécanique que j’ai évoquées, et de manière complémentaire, le potentiel de la chimie de précision pour intervenir directement au niveau cellulaire et développer de nouvelles stratégies thérapeutiques très ciblées (Voir Wiley.Advanced).
Évoquons enfin, le projet international “Human Cell Atlas” (Atlas des Cellules Humaines), lancé en 2016, qui a pour but, rien de moins, que la cartographie complète de l'ensemble des 37 000 milliards de cellules qui composent un organisme humain adulte. Ce programme, qui semblait relever de la science-fiction lors de son lancement, est à présent sur de bons rails. Il implique 3 600 chercheurs répartis dans 102 pays et vise à constituer un véritable "Wikipédia des cellules humaines". L’idée, très ambitieuse, mais à présent réalisable, est de dresser à terme une carte d’identité de chacune des cellules humaines, comprenant toutes ses caractéristiques physiques, chimiques, génétiques, et topographiques. Cette vaste communauté scientifique internationale a déjà analysé 100 millions de cellules prélevées sur plus de 10 000 personnes à travers le monde en veillant à intégrer une grande diversité de contextes génétiques et démographiques. Fin 2024, la publication simultanée de 40 articles scientifiques dans les journaux prestigieux du groupe Nature a décrit la découverte de nouveaux types cellulaires jamais répertoriés auparavant (Voir Nature) et a confirmé le potentiel extraordinaire de cette démarche pour accélérer la recherche médicale et la compréhension du corps humain.
D’ici 2026, les chercheurs prévoient de présenter une première version de leur atlas qui sera enrichie au fil des années avec des quantités phénoménales de nouvelles données. Notons au passage que ce projet devra s'appuyer, pour pouvoir exploiter pleinement une telle masse d'informations, sur des ruptures technologiques en cours, tels que les puces photoniques 1000 fois plus rapides que les processeurs actuels (Voir MIT) et des mémoires optiques nanométriques 3D, capables de stocker dans un seul disque 1 pétaoctet (un million de gigaoctets) en cours de développement (Voir Nature Photonics).
Le groupe prévoit de publier un atlas plus complet en 2026, profilant les cellules de 18 organes et systèmes corporels, parmi lesquels la peau, le cœur. « Il s'agit non seulement de répertorier les milliers de types de cellules humaines, mais également d'identifier et de comprendre les relations des cellules entre elles », a indiqué le docteur Timothy Chan, oncologue réputé de la Cleveland Clinic. Cet atlas, qui complétera celui du génome humain, devrait permettre d'accomplir des pas de géant en médecine et en biologie, tant en matière de connaissance fondamentale des mécanismes du vivant, que dans le domaine des nouveaux traitements sur mesure contre de multiples maladies graves (cancers, maladies neurodégénératives) et dans le domaine de la médecine régénérative et des thérapies cellulaires...
Et en matière de thérapies cellulaires, les avancées se multiplient elles aussi : Il y a quelques semaines, la startup Lamina Therapeutics, issue de l'Inserm, a reçu l’autorisation, après des essais concluants chez l'animal, de l’Agence européenne des médicaments (EMA) et de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), pour lancer le premier essai clinique de phase I chez l’homme dans l’arthrose du genou. Fruit de 15 ans de recherche, cet essai innovant, qui se déroulera à Strasbourg, est une première mondiale qui combine, au sein d'un pansement nanostructuré, un dispositif thérapeutique implantable et des cellules souches autologues pour traiter l’arthrose avancée, en régénérant à la fois l’os sous-chondral et le cartilage. On mesure mieux l'enjeu de ces recherches quand on sait que l’arthrose du genou touche environ 365 millions d’adultes dans le monde selon l'OMS, un chiffre qui risque de doubler d'ici 2050...
Il y a quelques jours, des chercheurs allemands de l'université de Göttingen ont testé chez des macaques rhésus et un patient humain un patch cardiaque visant à réparer le cœur défaillant. Ce patch, véritable "muscle cardiaque artificiel", est cultivé en laboratoire. Il est composé de cellules cardiaques obtenues à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPS) et intégrées dans un hydrogel de collagène. Cette étude montre que ces patchs cardiaques implantés, constitués de 200 millions de cellules, amélioraient sensiblement la fonction cardiaque (Voir Nature).
Enfin, en octobre dernier, TreeFrog Therapeutics, une entreprise de biotechnologie bordelaise spécialisée dans le développement de thérapies cellulaires, a annoncé qu'elle avait réussi à mettre au point et à produire une thérapie cellulaire prometteuse contre la maladie de Parkinson. Concrètement, en associant une technologie d’encapsulation cellulaire à haut débit et l'utilisation de bioréacteurs, cette société est parvenue à produire des neurones dopaminergiques matures qui, et ce point est crucial, restent actifs après la greffe. Implantés chez des rats parkinsoniens, ces neurones de culture ont permis, au bout de 4 mois, de réduire sensiblement les symptômes de leur maladie. Cette nouvelle thérapie cellulaire, qui va être testée chez l'homme, pourrait révolutionner la prise en charge thérapeutique de cette maladie en plein essor, du fait du vieillissement de la population (Voir TreeFrog).
On le voit, presque deux siècles après sa découverte, la cellule, unité fondamentale du vivant, n'en finit pas de nous surprendre par son étonnante adaptabilité, sa capacité d'évolution et sa prodigieuse complexité, qui font d'elle un monde à part entière, loin d'avoir livré tous ses secrets. S'appuyant sur sa longue tradition d'excellence, tant en biologie fondamentale qu'en médecine clinique, la France reste bien placée dans cette compétition scientifique mondiale concernant la médecine et les thérapies cellulaires. Face au vieillissement inexorable de notre population et à l'augmentation des pathologies dégénératives qui y sont associées, notre pays doit redoubler d'efforts pour conserver son niveau dans ce domaine qui jouera un rôle croissant pour relever les défis de santé de santé publique de demain...
René TRÉGOUËT
Sénateur honoraire
Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat
e-mail : tregouet@gmail.com
