Des chercheurs américains de l'Université de Houston (Texas) ont montré que l'ajout d'interleukine-15 (IL-15) aux cellules du récepteur T de l'antigène chimérique Glypican-3 (GPC3 CAR T) pouvait améliorer la capacité des cellules à se développer, à survivre et à combattre les tumeurs chez les personnes atteintes de cancers solides.
Les cellules CAR T ont montré des taux de réponse complète de plus de 80 % dans certains cancers du sang. La thérapie cellulaire CAR T est prometteuse pour améliorer la survie des patients atteints de tumeurs solides. Cependant, les chimiothérapies et radiothérapies conventionnelles sont limitées dans leur capacité à traiter les cancers volumineux ou métastatiques et ont des effets secondaires importants.
L’efficacité des cellules CAR T dans les tumeurs solides est souvent entravée par le microenvironnement tumoral (TME). Le TME peut contenir des signaux inhibiteurs bloquant les réponses immunitaires et manquant de cytokines comme l’IL-15, qui sont essentielles au fonctionnement et à la survie optimaux des lymphocytes T.
À propos de l'étude
Quatre essais cliniques ont été menés pour évaluer la thérapie par lymphocytes T utilisant un CAR de deuxième génération ciblant GPC3 dans les tumeurs hépatiques. Deux essais portaient sur des patients pédiatriques et deux sur des adultes. Les essais visaient à évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la dose recommandée pour le traitement des tumeurs hépatiques récidivantes.
Des vecteurs rétroviraux portant les gènes GPC3 CAR et IL-15 ont été produits à l'aide d'une lignée cellulaire et modifiés pour empêcher certaines traductions protéiques. Les lymphocytes T des patients ont été stimulés et transduits avec les gènes CAR. Les cellules ont été développées, testées et cryoconservées.
La cytométrie en flux a été utilisée pour évaluer les caractéristiques immunitaires des cellules CAR T et pour vérifier leur persistance et leur fonction après perfusion. Les tests de cytotoxicité impliquaient de mélanger des cellules T avec des cellules tumorales pour mesurer l’efficacité avec laquelle les cellules CAR T tuaient les cellules tumorales.
Après activation avec des cellules tumorales, les cellules T ont été testées pour la production de cytokines (molécules de signalisation immunitaire) afin d'évaluer leur fonctionnalité. La persistance des cellules CAR T dans l’organisme a été mesurée en suivant leur matériel génétique à l’aide de méthodes quantitatives de réaction en chaîne par polymérase (PCR).
Les niveaux de cytokines dans le sérum ont été mesurés à l'aide d'un test à base de billes. Un médicament utilisé pour contrôler l’activité des cellules CAR T a été administré aux patients à des doses spécifiques. Le séquençage de l’acide ribonucléique unicellulaire (scRNA-seq) a ensuite été utilisé pour analyser le comportement des cellules CAR T au niveau moléculaire, aidant ainsi à comprendre leur fonction et leur persistance.
Résultats
L'IL-15 a amélioré de manière significative l'efficacité antitumorale des thérapies cellulaires CAR T par rapport aux cellules CAR T traditionnelles, comme le montre cette étude. Les chercheurs ont développé des cellules 15.CAR T conçues pour co-exprimer l’IL-15, une cytokine qui améliore la survie et la fonction des cellules T. Ces cellules T modifiées présentaient une expansion, une fonction et un ciblage tumoral supérieurs, liés à la capacité de l'IL-15 à stimuler la phosphorylation oxydative et à promouvoir un phénotype de cellules T mémoire, améliorant ainsi la persistance à long terme dans le TME.
L’étude a révélé que l’IL-15 renforçait le métabolisme oxydatif dans les cellules 15.CAR T, améliorant ainsi leur activité cytotoxique et leur différenciation en cellules effectrices. Cela a conduit à une polyfonctionnalité accrue, essentielle à la destruction efficace des tumeurs. Cette étude met en évidence le potentiel des cellules CAR T modifiées par l’IL-15 pour améliorer les résultats du traitement des tumeurs solides en améliorant la fonction, l’expansion et le ciblage des cellules T tout en maintenant un profil de sécurité gérable.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
