Des chercheurs de l’Université du Maryland ont montré qu’un composé macrocyclique s’est révélé prometteur en tant qu’antidote à large spectre contre les drogues abusives – y compris les opioïdes, les stimulants et les hallucinogènes – dont certains n’ont actuellement aucun agent d’inversion comme la méthamphétamine et la phencyclidine (PCP). Le composé de pillararène P6AS peut séquestrer des molécules de médicament à l’intérieur de lui-même et modifier leurs propriétés, et s’il est administré à la suite d’un surdosage, il pourrait réduire le nombre de décès.
Les surdoses d’opioïdes, dont l’héroïne et le fentanyl, sont actuellement traitées avec la petite molécule naloxone qui bloque les récepteurs concernés. Cependant, cela ne fonctionne pas avec les médicaments non opioïdes. Les anticorps ont été explorés en tant que traitements potentiels de surdosage, car des études ont montré qu’ils peuvent se lier étroitement aux drogues dans le sang, y compris la cocaïne et la méthamphétamine, et empêcher leur passage à travers la barrière hémato-encéphalique. Cependant, les anticorps sont coûteux à préparer, doivent être stockés dans des conditions bien contrôlées et sont sujets à la dégradation.
Cette équipe de Lyle Isaacs et ses collègues de l’Université du Maryland, aux États-Unis, ont exploité les avantages de la chimie hôte-invité pour trouver un traitement potentiel de surdosage à large spectre. « Nos composés sont préparés par chimie organique synthétique dans une courte synthèse en trois étapes qui est peu coûteuse et peut facilement être mise à l’échelle du multigramme », déclare Isaacs. « De plus, nos composés possèdent une très bonne solubilité aqueuse, ainsi qu’une stabilité thermique et chimique ».
Les chercheurs se sont concentrés sur les composés de pillararènes – des macrocycles qui forment des complexes hôte-invité – car des études au cours de la dernière décennie avaient montré qu’ils renversaient les effets des anesthésiques et du pesticide paraquat. De plus, l’équipe d’Isaac a découvert en 2020 que les pillararènes sulfatés se lient fortement aux cations hydrophobes dans l’eau. De nombreuses drogues d’abus sont des cations hydrophobes suggérant que les pillararènes pourraient potentiellement les éponger dans la circulation sanguine.
Pour le savoir, les chercheurs ont mené des expériences sur l’affinité de liaison de quatre pillararènes avec une gamme de médicaments, notamment la méthamphétamine, le fentanyl, la MDMA (ecstasy), le PCP et la méphédrone. Les résultats ont confirmé que ces médicaments se lient tous aux pillararènes dans l’eau, avec une liaison particulièrement forte au pillararène P6AS. « Ce fut une bonne surprise que le P6AS se lie fortement à un large éventail de drogues, ce qui lui confère un réel potentiel en tant qu’antidote à large spectre contre l’intoxication médicamenteuse », déclare Isaacs.
P6AS est un macrocycle avec six "parois" de p-phénylène qui ont 12 substituants formant un anneau autour d’une cavité hydrophobe. Cela permet au P6AS de se lier aux cations hydrophobes via une combinaison de l’effet hydrophile, des interactions π non covalentes entre les cycles aromatiques des médicaments et les parois de l’hôte, et des interactions électrostatiques ion-ion entre les substituants sulfate et l’ion ammonium cationique de la drogue.
In vitroles expériences confirment que le P6AS ne provoque pas de mutation cellulaire ni n’inhibe un canal ionique crucial pour la fonction cardiaque. L’équipe a également déterminé la dose maximale tolérée de P6AS pouvant être administrée en toute sécurité aux animaux. Des tests sur des souris dosées à la méthamphétamine ou au fentanyl ont montré que les effets narcotiques étaient inversés lorsque les souris recevaient des injections intraveineuses de P6AS entre cinq et 15 minutes plus tard. De plus, il a été aussi performant que la naloxone en tant qu’agent d’inversion du fentanyl.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
