À l’échelle mondiale, le cancer de la prostate est le deuxième cancer le plus fréquent chez les hommes (après celui du poumon). Son dépistage précoce s’appuie sur le dosage d’un biomarqueur sanguin, l’antigène spécifique de la prostate (ou PSA). Malheureusement, ce dosage ne permet pas de discerner des tumeurs dites indolentes, qui évolueront peu, de celles qui deviendront agressives et doivent être rapidement traitées.
Dès lors, la majorité des anomalies détectées conduisent à la mise en route d’un traitement, avec un risque non négligeable d’effets indésirables tels que l’incontinence urinaire ou la dysfonction érectile. Aussi, disposer de biomarqueurs de la progression de ce cancer améliorerait considérablement son diagnostic et aiderait à la décision de traiter ou non. Mais pour découvrir de tels marqueurs, les chercheurs ont besoin de mieux connaître la biologie de la maladie et les protéines impliquées dans son développement.
Dans ce but, l’équipe de Daniel Metzger a conduit une étude chez des souris génétiquement modifiées pour développer un cancer de la prostate. Les scientifiques ont utilisé ce modèle pour suivre précisément comment s’y déroule la progression tumorale : « Chez l’humain nous n’avons pas accès aux premiers stades du développement de ce cancer, alors que ce modèle animal permet de suivre l’apparition des premières cellules cancéreuses, puis leur évolution sur plusieurs semaines jusqu’à la formation d’une tumeur », expliquent Daniel Metzger et Gilles Laverny, responsables de ces travaux.
L’utilisation de la technique du "séquençage d’ARN en cellule unique" a permis aux chercheurs d’identifier les gènes exprimés par chaque cellule, et cela à différents stades de progression de la tumeur, précancéreux puis cancéreux. De plus, ce travail a été effectué non seulement sur des cellules tumorales, mais aussi sur celles de leur microenvironnement.
Il est ainsi apparu que la protéine HIF1A était surexprimée dès le stade précancéreux, et que cette surexpression se maintenait dans les cellules malignes comme dans leur microenvironnement. Les voies de signalisation induites par HIF1A – qui jouent un rôle dans le métabolisme énergétique, la croissance ou encore la survie cellulaire – étaient elles-mêmes suractivées. L’expression de HIF1A est habituellement déclenchée par un déficit en oxygène (hypoxie), pour protéger les tissus. Et comme l’ont démontré les chercheurs, c’est également le cas ici. La prolifération rapide des cellules conduit en effet à une hypoxie locale.
« Nos travaux montrent que cette protéine exprimée très précocement est essentielle au développement tumoral. En utilisant des souris déficientes en HIF1A ou en bloquant chimiquement l’activité de cette protéine, nous avons observé que les tumeurs cessent de se développer. Nous disposons donc d’une nouvelle cible thérapeutique intéressante pour tenter de bloquer l’évolution du cancer au moment du diagnostic », expliquent les chercheurs.
L’équipe strasbourgeoise a par ailleurs observé la surexpression d’une autre protéine dans les cellules cancéreuses, à un stade plus avancé : il s’agit de la transglutaminase 2 (TGM2). Afin de déterminer si les niveaux de TGM2 étaient prédictifs de la progression de la maladie chez l’homme, les chercheurs ont analysé des échantillons tumoraux de patients qui avaient subi une prostatectomie. Ils ont constaté que le niveau d’expression de TGM2 dans les tumeurs était corrélé au risque de rechute et de décès prématuré.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
