La maladie de Huntington est une maladie héréditaire rare du système nerveux central, causée par une altération du gène codant pour la protéine huntingtine. Les premiers symptômes apparaissent généralement entre 30 et 50 ans, puis les troubles – psychiatriques, cognitifs et moteurs – s’aggravent progressivement. En France, environ 18 000 personnes sont concernées : 6 000 présentent déjà des symptômes et près de 12 000 sont porteuses du gène muté mais encore asymptomatiques.
Au cours de précédents travaux conduits chez l’humain, l’équipe du Grenoble Institut des neurosciences, dirigée par Sandrine Humbert, a montré que la maladie débute dès le stade embryonnaire, avec des anomalies du développement cérébral. Les chercheurs ont notamment décrit un problème qui affecte la division des cellules à l’origine des neurones du cortex. En poursuivant ce travail dans un modèle animal, l’équipe vient de mettre en évidence que l’amincissement du corps calleux, caractéristique de la maladie de Huntington, semble lui aussi découler de défauts dans le développement du cerveau.
Le corps calleux est composé d’axones de neurones localisés dans les deux hémisphères du cortex. En étudiant sa formation chez des souris qui modélisent fidèlement la maladie de Huntington humaine, les chercheurs ont constaté que la croissance de ces axones était anormale : ils « poussent » moins bien. En situation normale, le « cône de croissance », structure en forme de palme située à l’extrémité des axones, étire ces prolongements des neurones vers leur future cible. Mais chez les animaux voués à développer la maladie neurologique, l’architecture de ces cônes et la croissance axonale sont altérées.
En détaillant leur composition moléculaire, les chercheurs ont constaté que les cônes de croissance des neurones de souris malades présentent un important déficit en protéines NUMA1, avec pour conséquence un cytosquelette lâche et désorganisé. Déjà connue pour son implication dans la division cellulaire, NUMA1 aurait donc aussi un rôle dans la croissance axonale.
Les scientifiques ont ensuite recherché une explication à ce déficit en NUMA1. Ils ont découvert qu’il est lié à la surexpression d’un acide nucléique régulateur qui empêche la synthèse de la protéine : le microARN miR124. En bloquant l’activité de ce microARN, on rétablit la production de NUMA1 chez les souris malades, ainsi que la formation d’un corps calleux normal. Reste maintenant à comprendre le lien entre la mutation du gène de la huntingtine, responsable de la maladie, et cette surexpression de miR124. L’équipe grenobloise y travaille d’ores et déjà. « En étudiant la maladie à des stades précoces comme nous le faisons, nous progressons dans la description des événements et des mécanismes qui, plus tard, contribuent à l’apparition des symptômes », explique Sandrine Humbert. « À terme, j’espère que nous trouverons des moyens d’enrayer la progression de la maladie pour éviter − ou au moins retarder − la survenue de ces symptômes ».
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
