En France, les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont la première cause de handicap acquis de l’adulte et la seconde cause de démence. Dans plus de 80 % des cas, les AVC résultent de l’obstruction d’une artère cérébrale par un caillot sanguin. On parle alors d’"AVC ischémique" (également nommé "embolie" ou "infarctus cérébral"). Il s’agit d’une urgence absolue : le caillot doit être éliminé le plus rapidement possible pour limiter la privation d’oxygène dans le cerveau et les séquelles neurologiques qui en découlent. Le groupe de recherche dirigé par Marie-Pierre Gratacap a identifié une cible thérapeutique qui pourrait aider à en prévenir une partie.
Spécialisée dans l’étude d’une famille de protéines appelées PI3K (pour phosphoinositide 3-kinases), qui possèdent de nombreuses fonctions dans l’organisme, l’équipe s’est penchée sur le cas de la PI3KC2β : son rôle est en effet encore mal connu, car son inactivation chez la souris n’entraîne aucune conséquence manifeste. En revanche, la suppression de son homologue, PI3KC2α, conduit à une fragilité de la barrière vasculaire. L’équipe a donc eu l’idée d’étudier le rôle de PI3KC2β dans un contexte d’accident vasculaire cérébral ischémique, caractérisé par d’importants remaniements de la perméabilité vasculaire. Les chercheurs se sont en particulier intéressés à la phase de reperfusion, le moment où l’artère se "débouche".
« Lors d’une ischémie, le cerveau pâtit de l’obstruction artérielle qui le prive d’oxygène et de nutriments, mais il souffre également lors du rétablissement de la circulation. La reperfusion est en effet associée à une augmentation de la perméabilité des vaisseaux, liée à la fragilité de leur paroi. Cela favorise la formation d’un œdème et de lésions cérébrales. Nous aimerions trouver un moyen de limiter l’aggravation des lésions lors de cette étape de la prise en charge des AVC », explique Marie-Pierre Gratacap.
Pour étudier le rôle de PI3KC2β, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris chez lesquelles la protéine est inactive. Ils ont simulé un AVC ischémique chez ces animaux et chez des souris "témoins", suivi d’une reperfusion. Ils ont ensuite comparé plusieurs paramètres entre les deux groupes : la perméabilité de la paroi vasculaire après la reperfusion, le niveau d’inflammation, la taille des lésions cérébrales et la survie des animaux.
Il est apparu que l’inactivation de la PI3KC2β est associée à une baisse de la taille des lésions cérébrales, de l’inflammation, de la perméabilité vasculaire et de la taille de l’œdème cérébral. Ces différences se sont traduites par une mortalité deux fois plus faible chez les souris avec une PI3KC2β inactive, ainsi qu’une meilleure préservation de leurs fonctions motrices.
Face à ces résultats majeurs, les chercheurs ont poursuivi leur étude in vitro, pour comprendre les mécanismes moléculaires induits par l’inhibition de PI3KC2β. Ils ont eu recours à des cultures de cellules endothéliales humaines, qui tapissent la face interne des vaisseaux sanguins, issues de la microcirculation cérébrale, dénuées de PI3KC2β. Marie-Pierre Gratacap et ses collaborateurs y ont observé une modification du comportement des endosomes, des vésicules impliquées dans le trafic intracellulaire de protéines (pour leur élimination ou leur recyclage).
Il est apparu que la suppression de PI3KC2β favorise le recyclage des protéines dites "de jonction", localisées dans la membrane des cellules et impliquées dans l’étanchéité de la couche cellulaire qui tapisse l’intérieur des vaisseaux : sans PI3KC2β, ces protéines sont plus souvent réacheminées vers la membrane, au lieu d’être dégradées. Ce phénomène pourrait expliquer la diminution de perméabilité de la paroi vasculaire observée chez les souris déficientes en PI3KC2β.
Pour les auteurs, la PI3KC2β pourrait donc constituer une très bonne cible dans le traitement de l’AVC ischémique : « Nous réfléchissons au développement d’un inhibiteur de cette protéine, qui pourrait être administré au patient au moment de la reperfusion de l’artère occluse. Ce traitement pourrait préserver le cerveau des lésions dites “d'ischémie/reperfusion”, et accélérer le rétablissement des patients », envisage Marie-Pierre Gratacap.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
