Les scientifiques ont longtemps pensé que les différentes fonctions du cerveau n’étaient pas affectées par le système immunitaire. Ce système, on le sait, exerce des fonctions essentielles, telles que la défense contre les bactéries et les cellules cancéreuses. Cependant, le cerveau humain est physiquement séparé des cellules immunitaires présentes dans le flux sanguin par la barrière hémato-encéphalique qui protège de manière très efficace le cerveau contre les agents pathogènes et les toxines circulant dans le sang.
Mais depuis une dizaine d’années plusieurs découvertes majeures sont venues remettre en cause ce dogme et ouvrir de nouvelles perspectives dans la compréhension globale du système immunitaire et du dialogue subtil et complexe qu’il entretient en permanence avec notre cerveau.
En 2006, l’équipe suédoise du professeur Shohreh Issazadeh-Navikas, de l'Université de Lund, était parvenue à montrer que les neurones moteurs sont capables de réguler activement la réponse immunitaire et jouent en effet un rôle central dans la prévention de l’inflammation du système nerveux central. Cette étude montre que les neurones, loin d’avoir le simple rôle de messagers, peuvent également transformer les cellules T nocives pénétrant dans le cerveau durant une infection virale ou à la suite d'une lésion affectant le système nerveux central, qui sont à l'origine des maladies inflammatoires et auto-immunes telles que la sclérose en plaques. La même équipe suédoise avait déjà montré que les neurones sécrétaient plusieurs protéines immunologiques capables de combattre ce type de pathologie.
En juin 2015, des chercheurs de l'Université de Virginie (États-Unis), dirigés par Jonathan Kipnis, créent l’événement en révélant qu’ils ont découvert la présence de vaisseaux lymphatiques dans le cerveau de souris, le reliant ainsi au système immunitaire (Voir Nature). Il s’agit d’une découverte majeure car, jusqu'à présent, les scientifiques étaient convaincus que le cerveau n'avait aucun lien anatomique direct avec le système immunitaire. Composante-clé du système immunitaire, le système lymphatique constitue un vaste ensemble de vaisseaux qui drainent un liquide appelé lymphe vers différents tissus et organes et vers le cœur. Parmi ces multiples fonctions, ce système lymphatique assure la circulation des cellules immunitaires dans tout le corps et l'activation de la réponse immunitaire lors d'une infection. Il permet par ailleurs la circulation des hormones et des nutriments dans l’organisme.
Pour réaliser cette découverte majeure, ces scientifiques ont inversé la procédure habituelle, qui prévoit d’abord l'ablation des méninges (les membranes recouvrant le cerveau), puis leur fixation, de manière à figer les cellules dans l'état où elles se trouvaient juste avant la dissection. Ils ont ainsi pu déceler la présence de vaisseaux lymphatiques, particulièrement bien cachés, au sein des méninges. "Maintenant nous savons que le cerveau est comme tous les autres organes, c'est-à-dire connecté au système immunitaire via des vaisseaux lymphatiques", souligne Jonathan Kipnis.
Plus largement, cette découverte éclaire d’une lumière nouvelle les causes de nombreuses maladies affectant à la fois le système nerveux central et le système immunitaire. C’est notamment le cas de la maladie d'Alzheimer et de la sclérose en plaques, des maladies qui s’attaquent au système nerveux central. Dans la maladie d’Alzheimer par exemple, on observe une accumulation massive de protéines bêta-amyloïdes dans le cerveau. Cette découverte américaine renforce l’hypothèse selon laquelle cette accumulation pourrait être due à une mauvaise évacuation de ces protéines par les vaisseaux lymphatiques.
Une autre découverte très intéressante a été faite en 2016 par Asya Rolls, chercheur à l'institut technologique israélien (Technion). Ces scientifiques ont mis en incubation des cellules immunitaires de souris et les ont exposées à des bactéries E. coli après avoir stimulé des cellules spécifiques du système de récompense des animaux. Ils ont alors pu constater que ces cellules étaient deux fois plus efficaces pour tuer les bactéries que les cellules ordinaires (Voir Nature).
Au cours d’une seconde expérience, ces scientifiques ont vacciné différentes souris avec les mêmes cellules immunitaires. Ils ont alors observé que ces rongeurs étaient également, un mois plus tard, deux fois plus susceptibles de combattre l'infection. Conclusion de ces recherches : les informations stimulant le système immunitaire pourraient provenir d’une région du cerveau que l’on appelle l'aire tegmentale ventrale et qui héberge un mécanisme de récompense alimenté par la dopamine.
En 2017, des scientifiques de l'Université de Bâle ont réalisé une nouvelle avancée en montrant, grâce à deux études, que ce lien entre le système immunitaire et le cerveau est bien plus étroit que l'on le croyait auparavant. Dans la première étude, portant sur 533 participants, ces chercheurs ont montré que l’épaisseur du cortex cérébral était corrélée avec le profil épigénétique des gènes liés à l'immunité. Ces chercheurs ont pu montrer que ce sont précisément les gènes responsables de la régulation des fonctions immunitaires importantes dans le sang qui sont impliqués dans ce lien entre le profil épigénétique et ces propriétés structurelles du cerveau. Les travaux de cette équipe suisse remettent donc également en cause le principe d’une fonction cérébrale indépendante et non affectée par le système immunitaire (Voir Nature communications).
Dans leur seconde étude, les chercheurs ont étudié les génomes de participants sains mais traumatisés par des souvenirs négatifs. Ils ont pu identifier une variante du gène TROVE2, un gène également impliqué dans les maladies immunologiques (Voir Nature human beaviour). Ces chercheurs ont pu montrer que ce gène semblait gouverner la capacité des participants de se souvenir d'un nombre particulièrement élevé d'images et d'événements négatifs, sans toutefois que leur mémoire globale ne s’en trouve affectée. Cette variante semble donc fortement associée à une activation de régions cérébrales particulières, impliqués dans la mémorisation des traumatismes et des émotions.
Là encore, ces deux études confirment de manière solide que la structure du cerveau et certaines de ses fonctions essentielles, comme la mémoire, sont liées à l'activité de gènes clés de la fonction immunitaire dans le sang ; ces travaux montrent également par quels mécanismes notre système immunitaire peut être affecté par certaines substances ou médicaments qui ont très probablement également des effets sur notre cerveau. La mise en lumière de ces nouveaux liens ne constitue pas seulement une avancée fondamentale dans la connaissance du cerveau et du système immunitaire, elle ouvre aussi de nouvelles voies thérapeutiques et ces scientifiques imaginent déjà que certains médicaments du système immunitaire pourraient également avoir un effet positif sur certaines fonctions cérébrales altérées.
Enfin, il y a quelques semaines, des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et d’Aix-Marseille Université (AMU) ont réussi à observer des mécanismes de coopération entre le système nerveux et le système immunitaire dans la réponse à certaines agressions pathogènes. Ces recherches ont permis de montrer pour la première fois, de manière aussi solide, le rôle du cerveau dans la régulation de la réaction inflammatoire induite par le système immunitaire lors d’une infection et notamment de révéler son effet protecteur et régulateur qui limite le processus inflammatoire et l’empêche d’avoir des conséquences trop dévastatrices (Voir Nature immunology).
On sait que lorsque l’organisme est exposé à une infection par des virus ou des bactéries, le système immunitaire se mobilise pour combattre et si possible éliminer ces agents infectieux. Dans ce cas de figure, les cellules de notre système immunitaire vont alors produire des molécules inflammatoires, appelées cytokines, responsables du processus d’inflammation nécessaire pour lutter contre la dissémination des agents pathogènes dans notre corps. Mais dans un certain nombre de situations, cette réaction inflammatoire s’emballe de manière incontrôlée et devient alors nocive pour l’organisme, provoquant des lésions des organes infectés et pouvant même entraîner la mort du patient.
De précédentes études ont montré qu’en cas d’infection, le cerveau se mobilise pour réguler la réaction inflammatoire. Concrètement, lorsqu’il détecte une production excessive de cytokines produites par les cellules immunitaires, le cerveau, par un mécanisme classique de boucle rétroactive négative, va commander la sécrétion dans le sang d’hormones - les glucocorticoïdes - qui vont venir réguler cette inflammation excessive.
Ces chercheurs français du CNRS, de l’Inserm et de l’Université d’Aix-Marseille ont voulu mieux comprendre chez la souris les différents modes d’action de ces glucocorticoïdes produits par le cerveau pour contrôler la réaction inflammatoire provoquée par une infection virale. Dans le prolongement des études précédentes que je viens d’évoquer, ces recherches ont également montré que les glucocorticoïdes régulaient l’activité d’une population de cellules immunitaires, productrices de cytokines inflammatoires et possédant une capacité antivirale et antitumorale puissante : les cellules NK, dites « Natural Killer ». Ces dernières possèdent un récepteur qui est activé par les glucocorticoïdes produits après l’infection, ce qui entraîne, à la surface de ces cellules NK, l’expression d’une molécule appelée PD-1, qui fait l’objet actuellement de très nombreux travaux car son inhibition permet de restaurer de manière puissante certaines cellules immunitaires pour les mobiliser contre les cellules cancéreuses.
Les chercheurs ont également constaté que les souris n’exprimant pas le récepteur aux glucocorticoïdes dans leurs cellules NK, développaient des réactions inflammatoires beaucoup plus fortes en cas d’infection. Ces recherches ont donc permis de démontrer que l’expression du récepteur aux glucocorticoïdes par les cellules NK est bel et bien nécessaire pour réguler l’intensité de l‘inflammation et l’empêcher de devenir néfaste pour le malade. Cette étude montre également que cette régulation fait intervenir la molécule PD-1 qui a le pouvoir d’inhiber la production de cytokines inflammatoires par les cellules NK.
Comme le souligne Sophie Ugolini, chercheuse Inserm et directrice de l’étude, « L’aspect le plus inattendu de notre découverte a été que cette régulation empêche le système immunitaire de s’emballer et de détruire les tissus sains, tout en maintenant pleinement ses propriétés antivirales nécessaires à l’élimination efficace du virus ». Cette découverte pourrait permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, contre les infections virales et bactériennes, mais également contre les cancers, qui cibleraient cette puissante voie de régulation.
Il faut également souligner que de nombreuses recherches récentes renforcent l’hypothèse d’une implication du système immunitaire dans les troubles psychiatriques. Une équipe de la Fondation FondaMental (Inserm U955) conduite par le Docteur Ryad Tamouza, s’est par exemple intéressée au rôle du système HLA (human leukocyte antigens ou leucogènes des lymphocytes humains,), découvert il y soixante ans cette année par le Nobel français Jean Dausset, dans l’autisme et les troubles bipolaires.
Une première étude, publiée en mai dernier et portant sur 471 personnes autistes et 350 sujets témoins, a montré l’implication de deux haplotypes (Un haplotype est un ensemble de gènes situés côte à côte sur un chromosome et généralement transmis ensemble à la génération suivante) et a confirmé les hypothèses de l’implication de l’axe cerveau-intestin dans l’autisme (Voir Nature Scientific Reports).
Une autre étude, conduite auprès de 475 patients atteints de troubles bipolaires et 195 témoins et publiée en juin dernier, a comparé la distribution de deux grandes familles de gènes connus pour leur rôle dans la réponse immunitaire, et leur capacité à reconnaître les agents pathogènes, qu’il s’agisse de virus, de bactéries ou de parasites. Elle a permis d’identifier des combinaisons de gènes associées à un plus grand risque de développer une forme grave de la maladie bipolaire, ainsi qu’au risque de tendance suicidaire. Fait très intéressant, ces haplotypes sont déjà connus pour leur implication dans la sclérose en plaques et la maladie d’Alzheimer, deux pathologies neuro-inflammatoires.
Ces découvertes confortent l’hypothèse selon laquelle des infections précoces combinées à certains facteurs génétiques pourraient provoquer des réactions inflammatoires excessives et brutales, entraînant ainsi des conséquences dévastatrices sur le système immunitaire et le cerveau des malades. Ces avancées montrent par ailleurs, qu’outre son rôle dans la défense face à des agents pathogènes, le système HLA joue également un rôle majeur dans la structuration et la connexion des neurones et qu’il est probablement impliqué, à un niveau et selon des mécanismes qui restent à élucider, dans le déclenchement de pathologies psychiatriques lourdes, comme la schizophrénie, l’autisme ou les troubles bipolaires.
L’ensemble de ces recherches et avancées récentes convergent donc pour montrer d’une manière saisissante que notre système immunitaire et notre cerveau, bien qu’évidemment distincts et obéissant à des mécanismes spécifiques de fonctionnement, sont interconnectés de manière multiple et subtile et ne cessent de dialoguer pour tenter de maintenir une homéostasie à la fois physiologique, cérébrale et psychologique. On peut d’ailleurs penser que la découverte publiée récemment, montrant que certains événements violents ou traumatiques pouvaient s’inscrire dans notre ADN, par méthylation, et même être transmis aux générations futures, s’inscrit dans cette nouvelle vision globale qui efface les frontières conceptuelles entre le corps et l’esprit, le vivant et la pensée.
Mais de manière beaucoup plus concrète, toutes ces passionnantes découvertes devraient permettre d’ouvrir de nouvelles approches thérapeutiques, peut-être révolutionnaires, pour traiter bien plus efficacement et globalement non seulement de redoutables maladies inflammatoires et neurodégénératives et psychiatriques, mais également des maladies comme le cancer, jusqu’à présent essentiellement considérées sous l’angle organique et métabolique.
Gageons que, demain, nous verrons l’émergence et l’essor spectaculaire d’une nouvelle discipline scientifique vouée à bouleverser la science et la médecine : la neuro-immunologie.
René TRÉGOUËT
Sénateur honoraire
Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat
