En cherchant à développer un modèle de souris obèses non diabétiques par modification génétique, des scientifiques ont découvert un mécanisme d’absorption intestinale des lipides resté jusqu’alors inconnu. Leurs travaux montrent en outre que ce mécanisme pourrait être modulé transitoirement, afin de réduire la quantité de graisses absorbées par l’organisme. Cette piste constitue un espoir pour la prise en charge des hyperlipidémies, cause majeure d’événements cardiovasculaires, ou celle de l’obésité. Elle pourrait aboutir d’autant plus rapidement que les mécanismes moléculaires impliqués sont déjà ciblés par un médicament prescrit en ophtalmologie.
VEGFR-1 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1, ou FLT1) et NRP1 (Neuropilin-1) sont deux gènes qui codent pour des récepteurs aux facteurs de croissance vasculaire et qui sont impliqués dans le développement du diabète de type 2. En supprimant ces gènes chez des souris, l’équipe dirigée par Anne Eichmann voulait développer des animaux modèles pouvant devenir obèses sans pour autant devenir diabétiques.
Pourtant, après quelques semaines d’une alimentation riche en graisses, le poids de ces souris avait peu augmenté, alors que celui de souris témoins soumises au même régime avait doublé. Surprise par cette observation, l’équipe s’est attelée à en comprendre les déterminants.
Le dosage des lipides dans le sang des souris mutées ayant révélé un défaut d’absorption, l’équipe s’est plus particulièrement intéressée aux mécanismes régulant cette dernière au niveau intestinal, impliquant les lactifères.
"Les lactifères constituent les terminaisons du réseau lymphatique intestinal. Ils permettent l’absorption des graisses par des pores ménagés entre les cellules endothéliales qui tapissent la face interne des vaisseaux sanguins qui bordent ces vaisseaux", explique Anne Eichmann. "On pensait jusqu’à présent que ce mécanisme se faisait de manière passive. Mais nos travaux ont permis d’observer que l’absorption via ces pores est un mécanisme actif, placé sous le contrôle des récepteurs FLT1 et NRP1". Lorsque ces récepteurs sont absents, les pores se ferment et l’absorption intestinale des graisses -empaquetées sous forme de chylomicrons- est impossible. Ainsi, la prise de poids attendue lors d’un régime riche en graisse ne survient pas.
Dès lors, les perspectives thérapeutiques semblent évidentes : "S’il est possible de moduler les pores de façon transitoire, il doit être possible de développer de nouvelles stratégies de traitement dans la prise en charge de l’obésité ou des hyperlipidémies. Dans cet objectif, il est nécessaire de comprendre les mécanismes fins de modulation de la perméabilité des pores des lactifères".
Des expériences supplémentaires ont permis aux chercheurs d’observer que la fermeture des jonctions cellulaires au sein des lactifères, gênant l’absorption des chylomicrons, dépend du VEGF-A, un facteur de croissance qui favorise ou inhibe la multiplication des cellules, favorisant la perméabilité vasculaire et celle du récepteur VEGFR2 exprimé par les lactifères. En inhibant la fonction du VEGFR2 chez les souris mutantes, les jonctions sont à nouveau fonctionnelles et le transport des chylomicrons est restauré.
De façon intéressante, une molécule efficace dans le traitement du glaucome pourrait moduler ce mécanisme d’absorption : le Y27632, un inhibiteur de Kinase, enzyme capable de transférer un groupement phosphate d'une molécule à une autre pour réguler son activité. (ROCK) est connu pour inhiber la perméabilité induite par le VEGF de manière dose-dépendante. Les tests réalisés chez la souris traitée par Y27632 ont été probants et montrent qu’il est possible de fermer la jonction des lactifères et de réduire la présence de chylomicrons dans leur lumière.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
