On savait comment, où, pourquoi et quand l'enzyme Beta secrétase intervient dans la maladie d'Alzheimer. Mais on ignorait son nom ... jusqu'à la récente publication dans Science de l'étude d'une équipe de chercheurs américains. Son identité : la protéase aspartique transmembranaire, appelée BACE pour enzyme de clivage du site Beta de l'APP (Beta site APP-cleaving enzyme). Les Beta et Gamma secrétases clivent anormalement une protéine précurseur de l'amyloïde (APP). Ce clivage entraîne le dépôt de peptide beta amyloïde (Aß) sous la forme de plaques séniles. Ce phénomène est mis en cause dans la maladie d'Alzheimer. D'où l'importance de ces enzymes. Jusqu'à présent, des protéases présentaient certaines caractéristiques connues de la Beta secrétase. Avec la BACE, les chercheurs viennent de percer un des mystères d'Alzheimer car elle lui correspond point par point. L'étude a nécessité une recherche pas à pas en suivant les caractéristiques connues de la Beta secrétase. BACE se surexprime dans les neurones, premières sources d'amyloïde extracellulaire. Son site actif est bien orienté à travers la membrane pour cibler correctement celui du clivage du précurseur APP. De plus, cette protéase aspartique dont le pH optimum est acide, s'exprime sur le chemin des compartiments intracellulaires du système sécrétoire, l'appareil de Golgi, les vésicules de sécrétion et les endosomes. Il ne serait donc pas nécessaire d'imaginer la mise en oeuvre d'un mécanisme particulier de la Beta secrétase. A l'image de BACE, son activité enzymatique se trouve uniquement dans les compartiments acides subcellulaires. L'analyse de l'expression de BACE dans la cellule confirme que les alpha et Beta secrétases sont en compétition pour agir sur leur substrat APP. Par ailleurs, la protéase augmente les clivages au niveau de l'aspartate 1 et du glutamate 1-2 mais pas à d'autres endroits sur le précurseur d'amyloïde. A l'inverse, si on inhibe l'expression de BACE endogène, il y a une baisse très importante de son activité enzymatique. Elle ne provoque pas le clivage mais il ne peut avoir lieu sans cette protéase. Les expériences in vitro sur la BACE purifiée montrent que ce n'est pas un simple co-facteur, ni un facilitateur pour une Beta secrétase inconnue. Son activité directe sur le substrat APP ne fait aucun doute. Forts de ces résultats, les chercheurs ont conclu que la protéase aspartique BACE est bien la Beta secrétase cherchée depuis si longtemps. Il faudra cependant plusieurs années avant que cette découverte ne débouche sur de nouvelles avancées thérapeutiques.
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