Le traitement du cancer repose sur quatre grands outils thérapeutiques qui n’ont cessé de se perfectionner au fil du temps : la chirurgie, utilisée depuis plusieurs siècles et qui consiste, quand cela est possible, à enlever la tumeur ; la chimiothérapie, utilisée depuis le début du siècle dernier, qui consiste à détruire la tumeur maligne à l’aide de substances chimiques particulières ; la radiothérapie, elle aussi utilisée depuis plus d’un siècle pour détruire la tumeur à l’aide de radiations ionisantes et enfin l’immunothérapie, qui consiste à renforcer par différentes voies biologiques le système immunitaire pour l’amener à repérer et à détruire spécifiquement les cellules malignes.
Bien que ces quatre approches thérapeutiques soient le plus souvent associées et combinées, permettant aujourd’hui de guérir plus d’un malade sur deux, on estime que 60 % des patients atteints de cancer seront, à un moment ou un autre, traités par radiothérapie au cours de leur parcours de soin, ce qui montre à quel point cette technique reste importante dans le traitement du cancer.
Il y a une vingtaine d’années, l’apparition d’un nouveau type d’appareil de radiothérapie stéréotaxique robotisée, baptisé « CyberKnife » a marqué une véritable rupture technologique en permettant des radiochirurgies d’une extrême précision pouvant détruire efficacement de nombreuses tumeurs d'accès difficile et notamment des tumeurs situées dans des organes en mouvement ou de petites métastases.
Mais une autre révolution se prépare, celles des nanoparticules qui vont venir amplifier localement l’effet de la radiothérapie. Cette voie est actuellement développée par la société française Nanobiotix, fondée en 2003 par Pierre Levy. Elle a déjà été expérimentée avec succès sur certains types de tumeur, comme les sarcomes, mais devrait à terme pouvoir être utilisée contre de multiples formes de cancers.
Cette technologie baptisée NanoXRay consiste à utiliser judicieusement de minuscules particules d’oxyde d’hafnium (Hf02) de seulement 50 nanomètres de diamètre, ce qui permet de multiplier par neuf, sans augmenter les doses de rayons X utilisés, l’efficacité destructrice d’une radiothérapie.
Le produit, baptisé NBTXR3 actuellement en phase de test, a été conçu pour être administré directement dans la tumeur par le chirurgien et vient pour la première fois d’être utilisé chez l’homme. Un premier essai clinique, mené à l’Institut Gustave Roussy (IGR, Villejuif) sur vingt patients, tous atteints de sarcomes des tissus mous, a donné d’excellents résultats : « Les meilleurs taux de fonte des tumeurs, près de 50 %, ont été observés pour des quantités de produit correspondant à 10 % du volume de la tumeur », précise le Docteur Bonvalot qui a conduit cet essai. Un autre essai clinique mené à l’Institut Curie (Paris) chez, cette fois, des patients atteints de cancers ORL, a déjà commencé.
Fin 2015, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a par ailleurs autorisé Nanobiotix à démarrer sa première étude clinique aux Etats-Unis avec NBTXR3 dans le cancer de la Prostate, une nouvelle indication touchant une très large population. Outre cet essai sur la Prostate, Nanobiotix mène actuellement des essais cliniques dans cinq indications : sarcome des Tissus Mous, cancers du Foie, cancers de la Tête et du Cou et enfin cancer du Rectum. Si ces essais cliniques en cours confirment les résultats encourageants obtenus par cette technologie innovante, celle-ci pourrait être disponible pour tous les malades à partir de 2021.
Mais Nanobiotix veut aller encore plus loin et compte également utiliser ces nanoparticules dans une approche immunothérapique, pour booster les systèmes immunitaires des patients afin de combattre le cancer. Ainsi, ces nanoparticules pourraient potentiellement être utilisées comme une vaccination in situ (intratumorale) pour générer la « mort cellulaire immunogène », faisant alors entrer l’immunothérapie dans une nouvelle dimension.
Autre technique futuriste en plein développement, la thérapie photodynamique. Depuis 2013, une équipe scientifique du Royal Free Hospital (Angleterre) a commencé à tester cet outil pour traiter certains cancers du sein. Concrètement, la PDT consiste à injecter un médicament dans la tumeur pour la rendre sensible à la lumière. A l'aide d'une aiguille, la lumière du rayon laser est ensuite dirigée sur la tumeur pour la tuer. "C'est un traitement extraordinaire qui permet aux patients de ne pas avoir à endurer d'autres traitements qui causent des effets secondaires très désagréables", explique David Longman, fondateur de l'association caritative Killing Cancer. Jusqu'ici, le traitement avait un inconvénient majeur : il restait dans le corps pendant plusieurs semaines, rendant les patients ultra-sensibles à la lumière et les empêchant de sortir de chez eux. Mais avec l'arrivée de nouveaux médicaments qui se dégradent en 48 heures, cet obstacle est à présent levé.
Comme l'explique le Professeur Mohammed Keshtgar, auteur principal de l'étude : "Cette technique est encore balbutiante et pour l'instant, le but de la recherche est de trouver la combinaison optimale de médicament et de lumière pour détruire la tumeur". Mais la PDT ne cesse d’étendre son champ d’application dans le traitement de certains cancers de la peau, du poumon, de l'œsophage et du cancer de la tête et du cou.
A Paris, depuis 2008, des tumeurs du cerveau ont pu être traitées à l'aide d'un laser contrôlé par imagerie à résonance magnétique (IRM). Il s’agit d’une première mondiale, pour l’équipe de Paris dirigée par le professeur Alexandre Carpentier, neurochirurgien à la Pitié-Salpêtrière. Grâce à cette technique par laser pour le traitement de personnes atteintes d’un cancer au cerveau, les médecins n’ont pas été obligés de leurs ouvrir la boîte crânienne. Ils sont mêmes restés conscients pendant tout la durée de l'opération.
En août 2015, une équipe anglaise dirigée par Kevin O'Neill, chef de la neurochirurgie à l'Imperial College de Londres, a également présenté cette nouvelle technique d’intervention par laser sur des tumeurs du cerveau. Ces chirurgiens ont utilisé ce nouvel outil pour opérer Reuben Hill, un étudiant de 22 ans qui souffrait d’une tumeur du cerveau de la taille d’une balle de golf. Au cours de l'opération qui s’est déroulée au Charing Cross Hospital de Londres, les chirurgiens ont utilisé une sonde laser émettant un faisceau lumineux dans le proche infrarouge. Selon Kevin O'Neill « La chirurgie laser ouvre de nouvelles perspectives très prometteuses pour traiter certaines tumeurs du cerveau résistantes aux traitements ; c’est un réel espoir pour les 16 000 patients anglais diagnostiqués chaque année avec une tumeur du cerveau ».
Une autre technique pleine de promesses devrait se développer au cours des années à venir : la protonthérapie. Avec les techniques de radiothérapie, on irradie les tumeurs avec des particules dites ionisantes, qui finiront par provoquer la mort des cellules cancéreuses mais aussi de cellules saines qui sont proches. En revanche, avec la protonthérapie, il est possible de cibler beaucoup plus finement et efficacement la tumeur car les protons utilisés peuvent être calibrés de manière à libérer leur énergie exactement au moment voulu et à la profondeur d’intervention souhaitée, un avantage décisif pour mieux détruire certaines tumeurs complexes et profondes, comme celles de la tête, de l’œil ou du cou.
Malheureusement, jusqu’à présent, la protonthérapie reposait sur de lourdes installations, dix fois plus coûteuses que les centres de radiothérapie classiques ; c’est pourquoi il n’existe encore en France que deux centres de protonthérapie (à Orsay et à Nice), contre 177 unités de radiothérapie classiques. Mais cette situation pourrait radicalement changer d’ici quelques années, grâce aux remarquables travaux de scientifiques français du CNRS et de l’Ecole Polytechnique.
Il y a, en effet, une autre innovation majeure : l'apparition d'une nouvelle technologie de rupture dans la détection et le traitement des tumeurs cancéreuses, l'accélérateur à plasma laser, est en passe de modifier le paysage scientifique. Ce nouveau type d'accélérateur utilise un état particulier de la matière, le plasma, constitué d'électrons libres et d'ions. Par nature, il peut supporter des champs électriques mille à dix mille fois supérieurs à ceux utilisés dans les accélérateurs traditionnels. Ce plasma est produit grâce à une impulsion laser très intense et très brève qui permet de dissocier les électrons des noyaux atomiques. Le secret de cette nouvelle approche réside dans la manipulation ultra-rapide des électrons du plasma avec des impulsions laser. En contrôlant ce mouvement, il est possible de construire une carte de champ électrique dont les composantes peuvent accélérer les particules chargées ou les faire rayonner.
En radiothérapie, dans plus de 90 % des cas, les patients sont traités en utilisant des machines délivrant des rayons X. Cette technique est très développée du fait du caractère compact de l'appareil et de son faible coût. La radiothérapie pulsée avec faisceaux d'électrons de 250 MeV issus des accélérateurs laser plasma, est une voie très prometteuse. Il s'agit également d'une thérapie qui serait économiquement plus avantageuse. Sur la base des études théoriques confirmées par des résultats expérimentaux récents, il semble possible de fabriquer des machines de taille et de coût réduits, capables de délivrer des faisceaux de protons utilisables cliniquement.
Avec plus de 120 000 patients traités et près de 50 centres en activité dans le monde, la protonthérapie a fait la preuve de son efficacité et constitue aujourd'hui un traitement d'excellence de certains cancers. Cependant, la mise en œuvre de cette technique nécessite actuellement une infrastructure lourde et coûteuse qui constitue un frein majeur à son implantation dans de nombreux hôpitaux. La mise au point d'accélérateurs compacts permettrait son implantation dans les services de radiothérapie et une plus grande disponibilité permettant aux cliniciens de disposer facilement des protons pour les traitements. Cette rupture rendue possible par la maîtrise du plasma et du laser devrait à terme enfin permettre de généraliser la protonthérapie.
Mais ces faisceaux d’électrons aux propriétés inédites, très énergétiques, extrêmement brillants et accordables en énergie, vont également révolutionner d'ici quelques années le domaine de l’imagerie médicale. Les accélérateurs laser-plasma vont en effet également révolutionner l’imagerie médicale en produisant des faisceaux de rayons X cohérents et de petites dimensions, indispensables à l’obtention de clichés d’intérêt médical avec une résolution spatiale sans précédent. Le laboratoire d’Optique Appliquée de l’École polytechnique est en effet parvenu à mieux contrôler les champs électriques et à faire osciller les électrons accélérés, ce qui ouvre la voie à la production contrôlée d'un rayonnement énergétique dans le domaine des rayons X.
En matière de cancer, la détection très précoce est vitale car elle augmente considérablement le choix et l’efficacité des traitements. Pour détecter les tumeurs cancéreuses, il existe, dans le domaine des rayons X, deux types d’imagerie : l’imagerie par absorption, et l’imagerie par contraste de phase. La première utilise les propriétés d'absorption des tissus. Elle permet par exemple de visualiser des tissus osseux dont la densité est très différente de celles des tissus environnants. Malheureusement, cette technique n’est pas en mesure de distinguer par exemple des cellules cancéreuses de cellules non cancéreuses puisqu’elles possèdent des densités très proches.
En revanche, l’imagerie X par contraste de phase permet d’augmenter le contraste d'image à un niveau jamais atteint car la dimension de la source X est très petite. Cette technique permet la détection de tumeur cancéreuse à un stade particulièrement précoce. Appliquée au cas de cancer du sein, l’imagerie par contraste de phase permettra une détection très précoce avec une dose minimale. Ces travaux français remarquables ont été récompensés en mars 2015 par la prestigieuse bourse d’excellence européenne "preuve de concept" du Conseil Européen de la Recherche (ERC). Cette bourse vise à renforcer des recherches sur le développement de technologies innovantes pour la détection du cancer à un stade précoce (Voir Polytechnique).
Autre avancée majeure apparue il y a deux ans à Lyon, le Focal One. Cet appareil est pour l’instant utilisé pour traiter certains cancers de la prostate à Lyon. L'hôpital Edouard Herriot est le premier au monde à tester ce traitement qui permet une destruction extrêmement ciblée de la tumeur. Cette technique très innovante, conçue par la société EDAP TMS de Vaulx-en-Velin près de Lyon, s'appuie sur le ciblage par ultrasons focalisés à haute densité. La tumeur est repérée par les chirurgiens par l'imagerie à résonance magnétique (IRM). Les images obtenues sont transmises à Focal One qui se charge de les superposer à l'échographie 3D.
En une seule opération (de 20 minutes à 2 heures), sous simple anesthésie locale, la tumeur peut ainsi être éliminée. Comme le souligne le Docteur Gelet, "Les chirurgiens ciblent les ultrasons plus précisément sur la tumeur et peuvent ajuster la puissance de leur faisceau en temps réel, ce qui permet une précision de traitement jamais égalée". Co-développé par l’hôpital Edouard-Herriot de Lyon, une équipe Inserm et l’industriel rhodanien Edap TMS (également fabricant de l’Ablatherm), cet appareil, apparu sur le marché en 2014, est aujourd’hui déployé dans trois établissements en France, à Lyon, Nantes et à l’Institut Mutualiste Montsouris à Paris.
Toujours à Lyon, une nouvelle technologie très innovante et expérimentée à l’hôpital de la Croix-Rousse depuis novembre 2015 : l’électroporation. Cette technique de pointe consiste à introduire au cœur de la tumeur plusieurs aiguilles qui vont permettre d’appliquer pendant de brèves périodes des courants électriques de très forte intensité (jusqu’à 3000 V). Ces impulsions provoquent l’ouverture des membranes cellulaires et induisent la destruction des cellules cancéreuses. Utilisée sur certaines tumeurs difficilement accessibles du foie, l’électroporation devrait être également prochainement expérimentée dans le traitement de certaines tumeurs du pancréas.
Enfin, une autre technique prometteuse donne d’excellents résultats pour traiter certaines tumeurs du rein et pourrait être progressivement étendue à d’autres cancers : la cryothérapie. Cette technique consiste à utiliser de petites sondes métalliques, refroidies par une circulation liquide d'azote ou d'argon qui pénètrent au cœur des organes et détruisent de petites tumeurs cancéreuses ou des groupes de cellules qui perturbent le fonctionnement de ces organes.
L’implantation de ces cryosondes est contrôlée en direct par imagerie : échographie, scanner ou IRM. Le froid est appliqué en plusieurs fois, pour amener les cellules à une température de -40°C. À cette température, des glaçons se forment à l'intérieur de la cellule et peuvent la détruire. Les débris des cellules éclatées sont ensuite éliminés par le système immunitaire. Cette méthode est d’autant plus intéressante que le froid détruit également les petits vaisseaux sanguins qui alimentent, ce qui réduit le risque de récidive si quelques cellules cancéreuses échappent au traitement. « Le taux de récidive, pour les petites tumeurs du rein que nous traitons fréquemment dans notre service, est inférieur à 5 % », précise le Professeur Éric de Kerviler, radiologue à l'hôpital Saint-Louis, à Paris.
Mais il était impossible de terminer cet éditorial sans évoquer, trop rapidement, une voie thérapeutique encore plus révolutionnaire qui est train de s’imposer en cancérologie : celle des nanoparticules et des nanovecteurs. Il y a quelques semaines, des chercheurs sino-américains ont utilisé la molécule médicamenteuse standard de la chimiothérapie, la doxorubicine, mais couplée à un transporteur en silicium sous forme nanométrique (1 nanomètre correspond à un milliardième de mètre). Ils ont injecté la nouvelle forme médicamenteuse à des souris atteintes de cancer du sein dont des métastases s’étaient développées au niveau des poumons. Résultats : la moitié d’entre elles n’avaient plus aucune trace de cancer encore huit mois après le traitement, ce qui équivaut à 24 ans chez l'homme, selon les scientifiques (Voir Nature).
Mauro Ferrari, président de l'Institut de recherche méthodiste de Houston au Texas et co-auteur principal de l’étude s’enthousiasme : "Les résultats sont étonnants. Nous avons inventé un procédé qui permet aux nanoparticules d’entrer à l'intérieur de la cellule cancéreuse et d’y libérer la substance médicamenteuse directement dans le noyau cellulaire. Avec ce générateur de nanoparticules injectables, nous avons pu atteindre cette cible jamais atteinte par les traitements standard". Forts de ces résultats prometteurs, ces chercheurs espèrent obtenir l'approbation de la FDA (Food and Drug Administration), pour commencer les essais cliniques chez l'homme dès 2017.
Il est intéressant de souligner que toutes ces nouvelles techniques pleines de promesses, au-delà de leur diversité quant à leurs principes physiques de fonctionnement, ont en commun deux points fondamentaux : premièrement, elles associent et intègrent dans un processus global et unifié le repérage et l’observation de la tumeur à l’aide de puissantes techniques d’imagerie et le traitement rapide de celle-ci grâce aux différentes voies physiques que nous venons d’évoquer. Cette nouvelle approche est très satisfaisante à la fois pour le malade et le médecin car elle permet, au cours de séquences brèves, de continuer à observer le cancer, de le cerner très précisément et de le traiter de manière rapide et extrêmement ciblée, en minimisant les effets secondaires pour le patient.
Mais ces nouveaux outils ont également en commun de tirer leur efficacité thérapeutique de l’exploitation conjointe des « big data (données massives), combinée à une puissance de calcul informatique considérable qui permet une modélisation numérique de l’intervention avant même qu’elle ait lieu, ce qui la rend d’autant plus efficace. Associant de manière synergique l’ensemble des disciplines physiques (optique, électronique, informatique, mathématiques, matériaux) mais également chimiques et biologiques, ces outils sont pensés de manière transdisciplinaire, de leur conception et leur utilisation sur le patient.
On le voit, cette révolution technologique en cours est également une rupture conceptuelle qui consacre l’émergence de nouvelles approches scientifiques très prometteuses dans la lutte contre cet ennemi implacable qui ne cesse de perdre du terrain mais qui n’est pas encore vaincu. Sans verser dans un chauvinisme déplacé, il faut enfin souligner que notre Pays tient toute sa place dans cette compétition scientifique et technologique mondiale acharnée et nous devons absolument poursuivre cet effort national qui permettra, d’ici quelques courtes années, de porter de nouveaux coups décisifs à cette maladie tant redoutée.
René TRÉGOUËT
Sénateur honoraire
Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat
