La plupart des traitements et médicaments contre le cancer se focalisent sur les tumeurs primaires alors que les métastases sont encore aujourd’hui à l’origine de 90 % de la mortalité. Depuis quelques années, les chercheurs commencent à comprendre les mécanismes de développement des métastases et ils veulent vérifier l’hypothèse que des inhibiteurs bloquant l’activité de l’enzyme kinase intervenant dans la voie de la cofiline pourraient permettre de bloquer le processus qui mène aux métastases.
Laurence Lafanechère, directeur de recherche à l’iRTSV du CEA Grenoble, a mis au point un test cellulaire pour sélectionner, par criblage à haut débit (30 000 molécules), des agents bloquant notamment la mobilité des cellules métastasiques responsables de la dispersion du cancer dans l’organisme. Après une série de tests in vivo sur plus de 100 kinases, Laurence Lafanechère dispose de la preuve que sa molécule détient une bonne efficacité thérapeutique. Cette molécule se nomme “Liminib”, et elle a ce talent d’inhiber de manière sélective l’enzyme LIM Kinase, une enzyme impliquée dans la motilité des cellules métastasiques. Laurence Lafanechère et son équipe de l’Institut Albert- Bonniot/CNRS, l’ont découverte en mettant au point un test cellulaire permettant de sélectionner, par criblage à haut débit, des agents ciblant des régulateurs du cytosquelette. Alors identifiée, cette molécule a révélé sa toxicité sur certains cancers, y compris ceux ayant développé des mécanismes de résistance aux traitements utilisés en chimiothérapies conventionnelles.
Explication de Laurence Lafanechère : « La plupart des thérapies contre le cancer se focalisent sur les tumeurs primaires alors que les métastases sont encore aujourd’hui à l’origine de 90 % de la mortalité. De nouveaux médicaments, actifs sur les cancers résistants et empêchant la formation de métastases constitueraient une percée thérapeutique majeure. » Comment agiraient ces médicaments ? « Les microtubules sont des filaments enchevêtrés que la cellule assemble ou désassemble pour en faire des autoroutes, pour transporter tout ce qu’il faut d’un endroit à l’autre ou pour construire l’appareil mitotique, qui permet à la cellule de se diviser correctement et de distribuer comme il faut les chromosomes lors de la division. »
« Quand on stabilise les microtubules, on “fige” la cellule et on l’empêche de se diviser. Les médicaments qui stabilisent les microtubules, en empêchant les cellules de se diviser, ont des propriétés anticancéreuses. C’est le cas du Taxol® ou de la Navelbine®. Seul problème : les cellules deviennent extrêmement résistantes… » « La plate-forme de criblage, que j’ai mise en place au CEA, avant de rejoindre l’institut Albert-Bonniot, et que j’ai portée durant dix ans m’a permis de tester un très grand nombre de molécules sur un grand nombre de cibles biologiques, impliquées dans une pathologie. Ce qui accroît considérablement la chance de trouver une molécule active qui pourrait être un candidat médicament. » « Nous avons décidé de nous concentrer sur la recherche de molécules stabilisant les microtubules. Ensuite, nous nous sommes servis de la molécule comme d’un “hameçon" pour trouver la cible. » Cette molécule pourrait à l’avenir être utilisée en combinaison avec d’autres médicaments administrés en chimiothérapie standard, dans le traitement préventif après chirurgie des cancers, comme adjuvant de radiothérapie.
