Dans une étude publiée dans la revue Nature, des chercheurs du GIGA à l’Université de Liège, associés à des équipes anglaise et allemande, dévoilent le rôle primordial joué par un complexe protéique, jusqu’alors inconnu, dans la transcription des gènes. Ces travaux mettent en lumière un nouveau mécanisme de diversité protéique dont la dérégulation pourrait contribuer au développement tumoral.
Entre le gène et la synthèse d’une protéine se déroule une cascade de réactions moléculaires multiples et diverses. Cette machinerie transcriptionnelle est complexe et finement régulée. L’ADN est transcrit en ARN messager sous l’action de l’ARN polymérase II et d’une série d’autres protéines régulatrices. Une fois synthétisé, cet ARN messager subira encore d’autres modifications, parmi lesquelles l’épissage, nouvelle étape moléculaire qui ne retient que certains fragments de l’ARN messager, les exons. L’ARN messager devenu « mature » devient ainsi le véritable support de l’information codante permettant la synthèse des protéines.
L’épissage peut permettre de générer différentes populations d’ARN messagers à partir d’un même gène. Cet épissage alternatif constitue dès lors un moyen d’augmenter la variabilité protéique, permettant à l’être humain de s’adapter à son environnement. Cette étape de régulation est aujourd’hui considérée comme primordiale par les chercheurs car il apparaît que sa dérégulation peut être directement responsable de certaines pathologies humaines, comme des cancers ou des maladies neuro-dégénératives.
Investiguant en particulier les mécanismes régulant l’épissage alternatif, les chercheurs du GIGA à l’Université de Liège ont mis en évidence un nouveau complexe protéique, inconnu jusqu’alors et qu’ils ont baptisé DBIRD. Ce complexe se situe à l’interface entre l’ARN messager encore immature et l’ARN polymérase II. Il est composé de deux protéines, Deleted in Breast Cancer protein 1 (DBC1) et ZIRD (ZNF-protein Interactig with nuclear RNPs and DBC1).
Pierre Close, Chargé de Recherches FNRS au GIGA-ULg et premier auteur de l’étude, explique : « Nos analyses ont permis d’établir que si le complexe DBIRD n’est pas directement nécessaire à l’expression de la majorité des gènes, son absence, par contre, déséquilibre la réaction d’épissage d’un grand nombre de gènes. Nous montrons que la présence de DBIRD s’avère essentielle pour que l’ARN polymerase II puisse jouer son rôle de manière adéquate, en particulier en excluant les exons riches en nucléotides A/T (adénine et thymine). »
De manière générale, cette étude met en évidence un nouveau mécanisme de contrôle de réaction d’épissage par l’intermédiaire de la régulation de la transcription par l’ARN polymerase II au niveau de certaines séquences du génome. Ces résultats sont essentiels pour comprendre comment la réaction d’épissage peut être dérégulée dans diverses situations pathologiques.
Pierre Close ajoute : « Ce mécanisme pourrait représenter un point de départ pour l’établissement de nouvelles stratégies thérapeutiques, d’autant plus que l’une des sous-unités du complexe DBIR, DBC1, est une protéine dont l’expression est largement corrélée à des cancers comme ceux de l’œsophage et du sein, et à la résistance aux traitements par chimiothérapie. Nos travaux futurs vont dès lors approfondir la question de savoir dans quelle mesure la régulation de ces réactions par DBIRD influence le développement et la progression des cancers. »
