Des perturbations de la production des cytokines ont été rapportées au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR), et des traitements ciblés contre ces cytokines (IL-1, TNF, IL-6), ou certaines populations cellulaires (anti-CD20 par exemple), ont ainsi été développés.
Pour inhiber l’action de ces cytokines, il est possible de neutraliser différentes voies de signalisation intracellulaire. Rappelons que la fixation de la cytokine sur son récepteur membranaire induit un signal par une voie de signalisation intracellulaire et permet ainsi la transmission d’une information vers le noyau qui va modifier le comportement de la cellule. Plus précisément, cette interaction ligand/récepteur entraîne l’activation en cascade de protéines kinases (PK) qui catalysent les réactions de phosphorylation. Les PK activent les facteurs de transcription, lesquels régulent la synthèse protéique en agissant sur le promoteur des gènes cibles, aboutissant à la production de cytokines, à la prolifération cellulaire ou à l’apoptose.
Les voies de signalisation intracellulaire sont nombreuses, le plus souvent ubiquitaires, et identiques dans la majorité des cellules. Différentes voies contrôlent la synthèse des protéines participant à l’inflammation et à la destruction articulaire au cours de la PR. Il a en particulier été mis en évidence une augmentation de l’expression de molécules de signalisation intracellulaire dans la synovite rhumatoïde.
Les voies impliquées dans la PR, les mieux connues, sont celles des MAP-kinases, qui comporte 3 sous-familles principales : ERK, JNK et P38, des SYK-kinases, de PI3K, de NF-kB et des JAK (janus kinases). L’inhibition de ces voies, en interférant avec la phosphorylation par blocage des kinases, représente une nouvelle piste thérapeutique dans la PR. Plusieurs études visant à un tel blocage ont été récemment mises en place et les résultats sont variables selon la voie de signalisation inhibée. L’inhibition de la voie des MAP-kinases par les inhibiteurs du P38 donne des résultats décevants. Quant à l’inhibition de la SYK-kinase, un travail a montré l’efficacité clinique potentielle du fostamatinib au prix cependant de nombreux effets indésirables (troubles digestifs à type de diarrhée et hypertension artérielle), probablement en raison du caractère ubiquitaire de cette voie de signalisation intracellulaire. De plus, une publication récente n’a pas démontré d’efficacité significative de l’inhibition de cette voie dans une population de patients ne répondant pas aux anti-TNF?.
Les principales avancées concernent la voie JAK. La cytokine ligand se fixe à un dimère de chaînes JAK. La fixation ligand-récepteur conduit à la phosphorylation de Stat, puis à la translocation protéinique (transport de la protéine à travers la membrane cellulaire), et à l’activation de la transcription. Cette voie de signalisation intracellulaire joue un rôle majeur dans la prolifération cellulaire, la différenciation cellulaire et l’apoptose. Les résultats encourageants obtenus avec ces inhibiteurs de la voie JAK dont le tofacitinib justifient la poursuite des études. D’autant plus qu’il s’agit de molécules biochimiques de petite taille administrées par voie orale, moins immunogènes, et de coûts, a priori moindre que les biothérapies.
