Les vingt dernières années ont été marquées par des progrès extraordinaires dans l'élucidation des mécanismes biologiques et génétiques fondamentaux liés au vieillissement et à la durée de vie des organismes vivants. Tout a commencé en 1993, date à laquelle Cynthia Keyon, chercheuse à l'Université de Californie a découvert le premier gène (DAF-2) dont la mutation permet de doubler la durée de vie d'un ver nématode.
Une autre étape-clé a été franchie en 2006 : grâce à la découverte du Professeur Yamanaka de l'Université de Kyoto, les scientifiques sont en effet capables de reprogrammer différents types de cellules adultes humaines pour les transformer en cellules souches pluripotentes (iPSC), équivalentes, en terme de potentiel, à des cellules souches embryonnaires humaines (hESC). Cette avancée majeure, bien qu'elle reste complexe et délicate à réaliser, devrait permettre à terme de s'affranchir du recours controversé à l'utilisation de cellules souches embryonnaires puisqu'elle ouvre la voie, en théorie, à la production des différents types de cellules qui composent notre organisme.
Il y a un an, en novembre 2010, des chercheurs américains de l'Université d'Harvard réalisaient une nouvelle avancée majeure (Voir article). Ils montrent qu'en contrôlant chez la souris le raccourcissement des télomères, des fragments d'ADN situés à l’extrémité de nos chromosomes, grâce à une enzyme, la télomérase, il est non seulement possible de stopper le processus de vieillissement mais de l'inverser en régénérant des organes entiers !
Enfin, au cours de ces dernières semaines, à quelques jours d'intervalle, trois découvertes majeures, l'une française, les deux autres américaines, sont venues éclairer d'une lumière nouvelle les mécanismes du vieillissement et ouvrir la voie vers des thérapies cellulaires capables, d'une part, de réparer des organes lésés par la maladie ou l'âge et, d'autre part, de repousser bien plus loin que ce qui était imaginable il y a encore quelques années, la durée de vie maximale en bonne santé des êtres humains.
En France, des chercheurs de l’Institut de génomique fonctionnelle de Montpellier dirigés par Jean Marc Lemaitre sont parvenus à rajeunir des cellules de donneurs âgés, jusqu'à plus de 100 ans. Ils ont ainsi pu démontrer que le processus du vieillissement cellulaire était bien réversible. (Voir Inserm).
Dans un premier temps, les chercheurs sont parvenus à multiplier des cellules de la peau d'un donneur de 74 ans et à les amener à la sénescence. Ils ont ensuite réussi à reprogrammer et à rajeunir ces cellules in vitro, à l'aide d'une combinaison de plusieurs facteurs génétiques. Ce traitement a permis de transformer ces cellules sénescentes en cellules souches pluripotentes iPSC fonctionnelles, capables, comme les cellules-souches embryonnaires, de se différencier pour produire les différentes familles de cellules de l'organisme.
Fait remarquable, ces cellules "rajeunies" ne gardent aucune empreinte de leur vieillissement antérieur et possèdent réellement toutes les propriétés de cellules "jeunes", tant en matière de reproduction que de fonctionnement. Pour s'en assurer, les chercheurs ont également réalisé le processus inverse : des cellules rajeunies ont été transformées en cellules adultes et comparées aux cellules âgées d'origine, ainsi qu'à celles obtenues à partir de cellules souches de type embryonnaires (hESC).
"Les marqueurs de l'âge des cellules ont été effacés et les cellules que nous avons obtenues peuvent produire des cellules fonctionnelles, de tous types avec une capacité de prolifération et une longévité accrues", souligne Jean Marc Lemaitre qui poursuit "Nos essais ont parfaitement fonctionné sur les cellules de centenaires, ce qui montre que l'âge des cellules n'est pas une barrière à la reprogrammation et ouvre la voie à l'utilisation thérapeutique des iPS en tant que source idéale de cellules adultes tolérées par le système immunitaire, pour réparer des organes ou des tissus chez des patients âgés".
Mais alors que nos chercheurs français annonçaient cette très belle percée dans le domaine de la biologie fondamentale, une autre équipe américaine publiait presque au même moment une étude dans la revue Nature, montrant qu’en éliminant de l’organisme les cellules sénescentes, il était possible de prévenir ou de ralentir sensiblement les pathologies liées au vieillissement.
L'équipe américaine, dirigée par le Professeur Jan van Deursen (Clinique Mayo du Minnesota) a travaillé sur les mécanismes qui provoquent le vieillissement cellulaire. Elle est parvenue à créer un type de souris transgénique dont les cellules en sénescence, c’est-à-dire vieillissantes, produisent une enzyme spécifique : la caspase 8. Cette enzyme n’est produite qu’en présence d’un médicament qui induit la mort de ces cellules. (Voir articles Mayo et Nature).
L'une des propriétés majeures de ces cellules en sénescence est qu’elles perdent leur capacité à se diviser mais les chercheurs américains ont observé qu’elles produisaient aussi des substances qui altéraient le fonctionnement des cellules voisines. Quand l'organisme est jeune, le système immunitaire est en capacité d'éliminer ces cellules, mais en vieillissant, il perd progressivement cette aptitude et finit par se faire déborder par le trop grand nombre de cellules en fin de vie, ce qui entraîne l'apparition des pathologies du vieillissement. Les cellules sénescentes représentent environ 15 % de l'ensemble des cellules des sujets très âgés.
Grâce à leur modèle de souris, les scientifiques américains ont pu montrer qu’il était possible de retarder considérablement l'apparition des maladies liées à la vieillesse en éliminant ces cellules sénescentes tout au long de la vie. Mais ils ont également montré que, même lorsque certaines pathologies du vieillissement étaient déjà installées, le fait d'éliminer ces cellules sénescentes permettait de ralentir sensiblement leur évolution.
Une autre équipe américaine travaillant également dans la Clinique Mayo a, pour sa part, mis en évidence l'année dernière le rôle majeur du tissu adipeux dans les mécanismes biologiques liées au vieillissement. Selon ces chercheurs, un dysfonctionnement croissant de ces tissus graisseux est observé chez l'homme à partir de 50 ans et se traduit notamment par une redistribution de la graisse extra-abdominale vers des dépôts intra-abdominaux et l’apparition de dépôts graisseux dans l'organisme, que ce soit dans les muscles, la moelle épinière ou le foie. Ces redistributions du tissu graisseux participent à l’apparition des principales pathologies (diabète, hypertension, cancers, athérosclérose) liées au vieillissement.
On sait à présent que le surpoids accélère les effets du vieillissement et provoque une apparition précoce des pathologies survenant normalement chez des sujets plus âgés. La sénescence cellulaire conduit en effet à la destruction des cellules endommagées et à la libération accrue de cytokines pro-inflammatoires qui vont avoir des effets néfastes sur les autres cellules de l’organisme et notamment celles de la paroi endothéliale des vaisseaux sanguins. En limitant dès le plus jeune âge sa consommation de graisses et de sucre, il serait donc possible de retarder très sensiblement ce phénomène de vieillissement prématuré de l'organisme dû à des réponses inflammatoires de notre système immunitaire.
La troisième avancée annoncée le 6 novembre dans la célèbre revue Nature, a été réalisée par une équipe américaine du prestigieux Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre (New York). Celle-ci est parvenue, en utilisant des cellules-souches, à produire des neurones dopaminergiques ayant les mêmes propriétés que les neurones détruits par la maladie de Parkinson (Voir article dans Nature).
Réalisée sur l'animal, cette étude a montré que ces neurones dopaminergiques, obtenus à partir de cellules-souches, étaient non seulement opérationnels mais s'avéraient capables de supprimer les symptômes de la maladie chez le rat, puis chez le singe. Les animaux ayant subi ces greffes de neurones ont vu en effet disparaître leurs mouvements désordonnés provoqués par la maladie de Parkinson !
Compte tenu des résultats remarquables de ces recherches, l'équipe américaine est persuadée que ces neurones dopaminergiques issus de cellules-souches pourront dans un proche avenir être utilisés à large échelle dans le traitement de la maladie de Parkinson puis pour soigner d'autres pathologies neurodégénératives.
L'ensemble de ces travaux récents a des conséquences scientifiques immenses en démontrant que le processus du vieillissement peut non seulement être ralenti mais également inversé ! Ces travaux constituent également une avancée décisive vers la médecine régénérative qui sera, au-delà de la lutte contre les pathologies liées à l'âge, l'une des grandes révolutions thérapeutiques de ce siècle.
Néanmoins, ces découvertes confirment également le poids essentiel de nos modes de vie et de nos régimes alimentaires pour augmenter notre espérance de vie mais surtout pour conserver une bonne forme physique et intellectuelle jusqu'au terme de notre existence. On sait notamment, depuis 2008, que le facteur alimentaire ou l'exercice physique peut modifier de manière durable l'expression de certains gènes clés dans le déclenchement des pathologies liés à l'âge ! (Voir articles du JAMA et du PNAS).
Entre l'Antiquité et le début du XXème siècle, il a fallu presque 2000 ans pour gagner 25 ans d'espérance de vie, qui était encore inférieure à 50 ans en 1900. Seulement un siècle plus tard, nous avons gagné plus de 30 ans d'espérance de vie par rapport à nos arrière-grands-parents et nos petits-enfants qui naîtront vers 2050 auront très probablement plus de 100 ans d'espérance de vie.
Mais s'ils veulent rester en bonne santé durant toute leur longue vie, ils ne devront pas se reposer uniquement sur les progrès de la science, ils devront également profondément modifier leurs modes de vie car ces extraordinaires découvertes ne cessent de révéler l'intrication et les interactions profondes qui existent entre notre structure biologique et génétique, nos modes de vie et, bien entendu, les effets de notre environnement. C'est donc bien ce triptyque indissociable qui constitue à présent le nouveau paradigme pertinent pour l'étude et la compréhension du vivant.
René TRÉGOUËT
Sénateur Honoraire
Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat
