Les enfants porteurs d'une prédisposition génétique au rétinoblastome, la tumeur pédiatrique de l'oeil la plus fréquente, peuvent développer des formes plus ou moins graves de la maladie. Dans certains cas, elle peut toucher les deux yeux ou un seul, avoir plusieurs foyers dans un même oeil et, dans de rares cas, les enfants n'ont rien. Pourquoi de telles différences ? Les généticiens de l'Institut Curie et de l'université Paris Descartes apportent un élément de réponse avec la découverte d'un premier gène contribuant à cette variabilité tumorale.
Dans la moitié des cas, il apparaît lorsque les parents transmettent des gènes de prédisposition à cette maladie, plus précisément une anomalie constitutionnelle du gène RB1. Ce gène suppresseur de tumeur a normalement pour fonction d'empêcher les cellules de se multiplier de façon anarchique. Chacun de nos gènes étant présent en deux exemplaires dans nos cellules (allèles), un seul exemplaire normal du gène suffit à prévenir la formation d'une tumeur. Il faut donc la mutation des deux copies du gène RB1 pour développer un rétinoblastome.
"Toutefois, les enfants porteurs d'une anomalie constitutionnelle du gène RB1 ne présentent pas tous le même risque" explique Claude Houdayer, maître de conférence à l'université Paris Descartes-Faculté de Pharmacie et généticien dans le service de Génétique oncologique de l'Institut Curie. Chez ces enfants, la tumeur peut être unique ou multiple, seul un oeil sera touché (60 % des cas) ou les deux (40 % des cas)... et dans de rares cas, l'enfant n'aura rien. Comment expliquer ces différences de risque tumoral ? Les généticiens de l'Institut Curie viennent d'apporter un élément de réponse.
Selon leurs travaux, l'existence d'un variant génétique de MDM2 - une variation génétique présente dans une partie de la population, mais qui, seule, ne présente pas de risque - agit comme un accélérateur du développement tumoral chez les enfants prédisposés au rétinoblastome. "L'étude de ce gène dans 170 familles touchées par la forme héréditaire du rétinoblastome (dont 212 porteurs d'une prédisposition génétique) montre que les porteurs du variant de MDM2 présentent un risque significativement plus élevé de développer des tumeurs et donc que les non porteurs ont un risque plus faible d'être atteints" explique Laurent Castéra, généticien dans le service de Génétique oncologique de l'Institut Curie.
MDM2 est ainsi le premier gène découvert dans le rétinoblastome capable de modifier le risque chez les porteurs d'une prédisposition. Il existe certainement d'autres gènes modificateurs de risque du rétinoblastome, que les généticiens de l'Institut Curie continuent de chercher. "C'est seulement une fois que cette variabilité tumorale et les facteurs modificateurs associés seront identifiés que nous pourrons affiner le conseil génétique" précise Claude Houdayer.
Aujourd'hui, des consultations spécifiques permettent, une fois la mutation RB1 familiale identifiée chez une personne ayant eu un rétinoblastome, de proposer un test individuel aux apparentés (fratrie, cousins) indemnes de la maladie mais potentiellement porteurs de la mutation, donc à risque. Si les enfants testés ne s'avèrent pas porteurs de la mutation identifiée dans la famille, la surveillance ophtalmologique peut être levée. Pour les enfants porteurs de la mutation, une surveillance ophtalmologique en milieu spécialisé est mise en place pour dépister précocement l'apparition possible de la maladie.
Au-delà de la détection précoce d'un risque de rétinoblastome, ce variant du gène MDM2 pourrait à terme constituer une cible thérapeutique intéressante, d'autant que des essais précliniques sont en cours avec MDM2 dans des modèles de leucémie.
