Dans les tumeurs cancéreuses épithéliales, les cellules anormales sont entourées d'un tissu, le stroma, formé de cellules de soutien, des fibroblastes modifiés, infiltrés de vaisseaux sanguins qui apportent les sucres, les acides aminés et l'oxygène nécessaires à la croissance de la tumeur. Il est bien établi que ce stroma participe au maintien des tumeurs. Mais jusqu'à quel point ?
L'équipe de Michael Lisanti, de l'Université Thomas Jefferson, à Philadelphie, propose une idée iconoclaste : en s'autodigérant sous l'influence des cellules cancéreuses, et en fournissant ainsi à ces dernières des nutriments et de l'énergie, les cellules stromales serviraient de carburant à la croissance tumorale.
Les cellules cancéreuses, même alimentées en oxygène par la circulation sanguine, ont un métabolisme énergétique différent des cellules normales. Pour produire de l'énergie, sous forme d'ATP (adénosine triphosphate), elles transforment le glucose en lactate par une série de réactions chimiques qui constituent la glycolyse.
Elles produisent ainsi deux molécules d'ATP par molécule de glucose consommée, et cela malgré la présence d'oxygène. En revanche, la plupart des cellules normales utilisent l'oxygène pour produire leur ATP dans des organites nommées mitochondries, par un mécanisme nommé phosphorylation oxydative : le glucose est d'abord transformé dans le cytoplasme en pyruvate, qui entre dans les mitochondries où il subit un cycle de transformation en énergie et en dioxyde de carbone.
Ainsi, l'absence de respiration observée dans les cellules cancéreuses s'expliquerait par une reprogrammation métabolique décrite en 1924 par le chimiste allemand Otto Warburg, prix Nobel en 1931. L'importance physiologique de cet « effet Warburg » est toutefois controversée, car certaines tumeurs apparaissent capables de respiration mitochondriale ; le métabolisme énergétique varierait selon le type de tumeurs, voire selon leur stade d'évolution, les gènes qui y sont exprimés et le micro-environnement tumoral.
En outre, Michael Lisanti et ses collègues suggèrent qu'en fait, l'effet Warburg a lieu non pas dans les cellules cancéreuses, mais dans les cellules du stroma, selon un « effet Warburg inverse ». Le déclencheur serait une mutation qui empêche la synthèse d'une protéine des fibroblastes, la cavéoline 1. L'absence de cette protéine est associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de cancer du sein ou de cancer de la prostate.
D'après les analyses réalisées sur des tissus de souris rendues incapables de produire la cavéoline, l'équipe de Philadelphie suggère le mécanisme suivant : l'absence de la cavéoline 1 activerait la production de métabolites, tel l'ADMA (diméthylarginine asymétrique), qui entraîneraient un stress oxydatif, c'est-à-dire la production de molécules oxydantes, tels les radicaux libres. Les cellules cancéreuses induiraient aussi directement un stress oxydatif dans les cellules stromales voisines, dont une des conséquences serait la perte de cavéoline.
Le stress oxydatif endommagerait les mitochondries, poussant les cellules stromales à les « digérer » (mitophagie) et à se digérer (autophagie). Cette digestion serait facilitée par la surproduction d'un facteur chimique, HIF1-alpha (hypoxia factor 1), elle-même stimulée par celle d'un microARN sous l'effet du manque de cavéoline. Privées de mitochondries, les cellules stromales seraient contraintes d'utiliser la glycolyse pour produire l'énergie vitale (effet Warburg inverse). Finalement, les produits de l'autophagie des cellules stromales et de la glycolyse (acides aminés, nucléotides, métabolites énergétiques) seraient réutilisés par les cellules cancéreuses adjacentes pour produire leur énergie, par phosphorylation oxydative cette fois, ce qui rendrait possible leur prolifération.
L'hypothèse tient debout, estime Rodrigue Rossignol, chercheur en métabolisme cellulaire au Laboratoire Physiopathologie mitochondriale (INSERM U688), à Bordeaux. « Plusieurs résultats ont montré que l'effet Warburg et la production d'énergie par les mitochondries varient selon les tumeurs ; l'effet Warburg inverse complèterait les possibilités d'adaptation des cellules cancéreuses, de façon peut-être comparable au soutien qu'apportent les cellules gliales aux neurones dans le cerveau.
Toutefois, le mécanisme décrit suggère la présence d'un stress oxydatif important qui pourrait altérer les composants de fibroblastes "digérés", d'autant plus que l'autophagie détruit les protéines, les lipides et les acides nucléiques ; comment ces composés sont-ils sauvegardés d'une destruction complète ? L'autophagie est-elle incomplète ? » Pour les chercheurs américains, ce modèle demandera une validation expérimentale plus poussée, mais peut déjà servir de base rationnelle à de nouveaux développements thérapeutiques visant à inhiber l'autophagie du stroma, par exemple en ciblant la molécule ADMA, HIF1-alpha ou le stress oxydatif.
