La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique sévère liée au chromosome X touchant 1 garçon sur 3 500. Cette affection entraînait autrefois rapidement le décès en raison des troubles respiratoires et cardiaques. Des progrès dans la prise en charge ont permis d'améliorer le pronostic mais il n'existe toujours pas de traitement réellement efficace.
Cette pathologie est due à l'absence d'une protéine du cytosquelette située sous le sarcolemme, la dystrophine, conduisant à une dégénérescence progressive des fibres musculaires. Cette protéine joue en effet un rôle dans la fixation du cytosquelette au sarcolemme. Les anomalies génétiques responsables sont variées. Il peut s'agir d'une délétion (65 %), d'une duplication (10 %), d'une mutation ponctuelle (10 %) ou de réarrangements perturbant le cadre de lecture ouvert.
Une forme moins sévère de la maladie, la dystrophie musculaire de Becker (DMB), se caractérise par la présence d'une dystrophine tronquée semi-fonctionnelle ou d'une dystrophine en quantité réduite. Plus de 50 % des patients avec une myopathie de Duchenne ont, à la biopsie musculaire, des fibres musculaires revertantes marquées à la dystrophine, témoignant de la production de dystrophine par un processus différent reproduisant un cadre ouvert de lecture. Il est donc envisageable, chez les patients atteints, de produire de la dystrophine en modifiant l'épissage.
Cette piste thérapeutique a conduit des auteurs britanniques à utiliser une technique particulière, le saut d'exon. Celle-ci consiste à intervenir durant la phase intermédiaire entre le gène et la protéine, au moment de l'épissage. Elle permet de rétablir la production d'une protéine tronquée mais fonctionnelle en masquant l'exon défectueux au cours de la transcription. Des études effectuées chez la souris mutante ont montré que l'on pouvait obtenir 10 à 70 % de fibres exprimant la dystrophine avec cette technique.
Les auteurs ont donc injecté chez 7 patients une dose d'oligonucléotide « morpholino splice-switching » (AVI-4658) dans l'extensor digitorum brevis. Les patients ont aussi eu une injection de sérum salé dans le muscle controlatéral qui a servi de muscle témoin.
Ce muscle peu fonctionnel a été choisi pour que la biopsie musculaire de contrôle ait le moins de conséquence possible. Il n'a pas été noté d'effets indésirables. La biopsie a été réalisée 3 à 4 semaines après l'injection. Dans la zone proche de l'injection, 44-79 % des myofibrilles étaient le siège d'une augmentation de l'expression de la dystrophine. Une autre étude ayant utilisé une technique similaire avec des transgènes injectés dans le tibialis anterior, avait eu des résultats similaires. Les auteurs, encouragés par ces résultats, ont débuté une nouvelle étude plus ambitieuse avec injection intraveineuse répétée de AVI-4658.
