Le cancer triple négatif est le plus agressif des cancers du sein. Il a été baptisé ainsi car les cellules qui le composent ne présentent aucun des trois types de récepteurs ciblés par les traitements les plus efficaces contre les tumeurs mammaires. Mais si ces cancers sont difficiles à contrôler, c’est aussi parce que leurs cellules peuvent sans cesse changer d’identité. Certaines sont en effet capables d’enclencher un processus nommé "transition épithélio-mésenchymateuse" qui les conduit à un état dit "hybride" leur conférant certaines propriétés habituellement associées aux cellules souches. Selon le traitement auquel elles sont exposées, ces cellules hybrides ont dès lors la capacité d’évoluer de différentes façons : un phénomène qui explique pourquoi les tumeurs de cancer triple négatif sont formées de cellules tumorales aussi hétérogènes, aux fonctionnalités très variées et particulièrement difficiles à combattre.
Comment contrer la façon dont ces cellules louvoient pour échapper à l’action des médicaments et améliorer ainsi le pronostic de la maladie ? Résoudre cette question nécessite d’en savoir plus sur leur mécanisme de survie et d’adaptation. Et c’est là qu’interviennent les cils primaires. « Ces organites sont présents à la surface de certaines de nos cellules, normales ou cancéreuses », explique Vincent Guen, chercheur Inserm à Nantes. « Ce sont des antennes sensorielles capables de capter les signaux dans l’environnement proche et de les transférer au sein de la cellule. Or au sein des tumeurs, nous avons observé que les cellules hybrides, les plus aptes à résister à la chimiothérapie, sont celles qui portent des cils. Notre idée a donc été d’évaluer dans quelle mesure bloquer la fonction de ces cils permettrait de lever sa chimiorésistance ». Pour cela, le biologiste a collaboré avec des chimistes, des biochimistes et des cliniciens français et américains. Cette coopération a permis de développer des organoïdes de cancer sur lesquels conduire les expérimentations. Ces micro-tumeurs ont été obtenues in vitro, à partir de cellules prélevées chez des patientes atteintes de cancer du sein triple négatif, prises en charge à l’Institut de cancérologie de l’Ouest. « Nos travaux ont confirmé que la réactivation de la transition épithélio-mésenchymateuse est associée à la formation des cils », rapporte le chercheur. « Et lorsque nous inhibons génétiquement ce processus, la cellule cancéreuse résiste beaucoup moins à la chimiothérapie ».
Serait-il possible de trouver des molécules capables de bloquer la formation des cils, faciles et sûres à administrer à des patientes ? Si c’était le cas, cela pourrait dès lors ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour contrer ce type de cancer du sein. Les scientifiques ont donc poursuivi leur étude en recherchant le candidat idéal au sein d’une chimiothèque de plus de 3 000 petites molécules : « Nous avons automatisé l’exposition de cellules cancéreuses à chacune de ces molécules en les cultivant dans des plaques à micropuits. Un système de lecture microscopique également automatisé permettait ensuite de repérer les molécules efficaces via l’absence de cils sur les cellules cancéreuses qui y étaient exposées. ».
À la clé de ce travail, non pas une molécule, mais toute une famille dont la structure chimique est proche : les naonédines. « Ces molécules sont capables de réprimer la formation des cils dans les cellules tumorales hybrides dédifférenciées de nos organoïdes. Ces dernières redeviennent alors sensibles à l’effet de la chimiothérapie », précise Vincent Guen. « Ces résultats sont d’autant plus encourageants que les composés identifiés ont une proximité structurelle ; on peut donc penser qu’ils ont un élément en commun sur laquelle repose leur efficacité ». Reste à déterminer plus précisément lequel. Bien évidemment, il faudra aussi tester l’innocuité des candidats médicaments avant d’envisager de les utiliser en clinique. Sur un plan plus fondamental, la composition des cils et la façon dont l’information qu’ils transmettent conduit à la chimiorésistance restent également à approfondir. Et ce n’est pas tout. Les perspectives de ce travail pourraient se prolonger au-delà du cancer du sein triple négatif : la réactivation de la transition épithélio-mésenchymateuse concerne en effet d’autres types de cancer, comme ceux du pancréas, du côlon ou du poumon...
Inserm du 03.10.2025 : https://www.inserm.fr/actualite/cancer-du-sein-une-antenne-cellulaire-controle-la-resistance/
