Les ataxies héréditaires regroupent un ensemble hétérogène de troubles neurologiques gravement invalidants, causés par la dégénérescence du cervelet et/ou de la moelle épinière. Parmi elles, il existe un sous-groupe d’ataxies dites "à expansion de la polyglutamine", génétiquement caractérisées par la présence de répétitions du triplet de nucléotides dans des gènes particuliers. Cette anomalie de l'ADN conduit à la synthèse de protéines qui comportent une chaîne anormalement longue de glutamine : on parle d'expansion ou d'allongement de la polyglutamine.
Ce type de mutation, également retrouvé dans la maladie de Huntington, est connu pour être responsable de six ataxies spinocérébelleuses (SCA 1, 2, 3, 6, 7, 17) associées à une dégénérescence du cervelet. Il s’agit de maladies rares (environ 0,1 à 3 cas pour 100 000 personnes), qui se traduisent par des troubles moteurs se déclarant généralement à l’âge adulte.
La différence entre ces six ataxies tient à l'identité de la protéine dans laquelle l’expansion de polyglutamine est retrouvée. Mais dans tous les cas, l'anomalie rend la protéine concernée toxique pour les neurones qui l'expriment. Actuellement, aucune thérapie ne permet de contrer leur évolution.
En travaillant sur SCA 7, causée par une expansion de polyglutamine dans la protéine ATXN7, Yvon Trottier et sa collègue Anna Niewiadomska-Cimicka (Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, Illkirch) ont mis en évidence une signature moléculaire partagée par au moins trois ataxies spinocérébelleuses. Cette signature pourrait conduire au développement de stratégies thérapeutiques communes pour ces maladies.
Ce travail a reposé sur le développement d’un nouveau modèle de souris dédié à l’étude de la pathogenèse de SCA 7. « Il existait déjà des modèles, mais ils ne reproduisaient que partiellement la maladie telle qu’elle est observée chez l’Homme », explique Yvon Trottier. « Ce nouveau modèle porte une expansion de triplets CAG dans le gène ATXN7 de souris, ce qui conduit à une expression adéquate de la protéine mutée dans le cervelet des animaux et à une fenêtre de développement de la maladie superposable à ce qui se passe chez l’humain », détaille le chercheur.
Autre avantage majeur, ce modèle a été très bien caractérisé grâce à un travail collaboratif : l'Institut clinique de la souris (Illkirch) a décrit précisément l’évolution des symptômes et les manifestations de la maladie développée par les animaux grâce à de nombreux tests standardisés ; l’équipe de Julien Flament et d’Emmanuel Brouillet (MIRCen, CEA, Fontenay-aux-Roses) a procédé à l’imagerie du cerveau des souris par IRM ; et celle de Philippe Isope (INCI, CNRS, Strasbourg) a mené des tests d’électrophysiologie. « Ce modèle est le mieux documenté dont on dispose, utile à la fois pour étudier les mécanismes physiopathologiques et tester de nouveaux candidats médicaments », clarifie Yvon Trottier.
Les chercheurs ont analysé les ARN présents dans les différents types de cellules du cervelet de ces animaux et constaté une baisse de l’expression de 83 gènes associée à SCA 7. Ce phénomène est particulièrement important dans les cellules de Purkinje : « Cette population de neurones du cervelet joue un rôle crucial dans l’intégration des signaux qui proviennent du cortex et du tronc cérébral (Partie du système nerveux central située entre le cerveau et la moelle épinière) responsable de plusieurs fonctions de régulation : respiration, rythme cardiaque, contrôle de la douleur…, dans le but d’assurer la coordination des mouvements. Leur dégénérescence impacte donc directement les facultés motrices », explique Yvon Trottier.
En comparant ces profils d'expression des gènes avec des données déjà disponibles pour les ataxies SCA 1 et SCA 2, les chercheurs ont en outre observé une similitude dans les anomalies associées aux trois ataxies : « Les gènes mutés sont différents, mais les conséquences semblent être identiques, avec une baisse d’expression des mêmes gènes impliqués dans des voies de signalisation des cellules de Purkinje, telle une signature moléculaire », clarifie le chercheur. Une convergence qui suggère la possibilité de développer des thérapies communes pour ces différentes ataxies…
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
