Découverts par hasard en 1928 par Alexander Flemming, les antibiotiques constituent incontestablement l’une des plus grandes avancées scientifiques et médicales du siècle dernier et ont permis de diviser par vingt, entre 1930 et 1980, la mortalité liée aux maladies infectieuses et bactériennes. Malheureusement, un usage généralisé et excessif de ces médicaments a fini par entraîner l’apparition puis le développement à grande échelle d’un phénomène redoutable : la résistance bactérienne aux antibiotiques.
Sur ce sujet que l’OMS prend très au sérieux et considère à présent comme l’un des grands défis de santé mondiale, un rapport du gouvernement britannique publié le 19 mai dernier a eu le mérite de sensibiliser le grand public grâce à une large médiatisation. Cette étude prévoit qu’en l’absence de mesures radicales, plus de dix millions de personnes risquent de mourir d’ici à 2050 des suites d'une infection à bactéries résistantes, soit davantage de décès que ceux provoqués en 2014 dans le monde entier par le cancer… (Voir Review on Antimicrobial Resistance). Le problème, c'est que les antibiotiques, qui ont sauvé des millions de vies tout au long du 20ème siècle, sont devenus de moins en moins efficaces à mesure que leur utilisation se généralisait.
En France, la situation devient également plus que préoccupante et en 2012, l'Institut national de veille sanitaire indiquait que 158.000 personnes avaient contracté une infection à bactéries multirésistantes -c'est-à-dire résistantes à plusieurs familles d'antibiotiques- en France. Parmi elles, 12.500 sont décédées. Comme le souligne Antoine Andremont, directeur du laboratoire de bactériologie de l'hôpital Bichat à Paris, « Pour le moment, nous disposons presque toujours d'au moins un antibiotique qui fonctionne. Mais il arrive désormais qu'un patient souffre d'une infection résistante à tous les antibiotiques dont nous disposons. Il est alors très difficile de le soigner ».
Selon l’Institut national de veille sanitaire, l’antibiorésistance serait responsable en France de 158 000 infections contractées à l’hôpital chaque année et de 15 000 morts. Aux Etats-Unis, ce phénomène de résistance microbienne touche à présent deux millions de personnes et provoque au moins 23 000 morts par an. Plusieurs études ont montré que 30 % des antibiotiques oraux prescrits aux Etats-Unis par les médecins étaient inappropriés. Pourtant, cette situation n’est pas une fatalité et il est possible de la contrôler : en France, la résistance au staphylocoque doré à l’hôpital a été divisée par deux en quinze ans grâce à des mesures simples, comme le lavage des mains avec une solution hydro alcoolique et l’isolement des patients.
Reste que les cas de nouvelles résistances aux bactéries, notamment chez les entérobactéries qui colonisent notre tube digestif comme les Escherichia coli et les klebsiella pneumoniae (responsables de cystite, d’infections nosocomiales, etc.) se multiplient un peu partout dans le monde. C'est le cas en Inde ou au Moyen Orient où les antibiotiques sont souvent utilisés de manière massive, sans justification médicale.
Malgré plusieurs campagnes grand public et les différents plans pour en limiter l’usage, les Français consomment encore 30 % d’antibiotiques en plus que leurs principaux voisins européens. Or, 30 à 50 % des prescriptions seraient inutiles et seuls 30 % des généralistes utilisent le test d’orientation diagnostic rapide pour les angines permettant de savoir si elles sont bactériennes ou virale.
Des bactéries multirésistantes sont apparues aussi dans les élevages qui se transmettent directement de l’animal à l’homme ou via l’alimentation. Jusqu’en 2010, la France était la plus consommatrice d’Europe d’antibiotiques vétérinaires. Mais depuis six ans, leur utilisation a baissé de 12,5 % entre 2012 et 2014. Résultat : « La baisse de l’usage des antibiotiques en agriculture a provoqué directement une baisse des infections résistantes », précise Arlette Laval, professeur émérite à l'École nationale vétérinaire, agroalimentaire et de l’alimentation de Nantes Atlantique. Le plan Ecoantibio 2017 devrait permettre de diminuer de 25 % la consommation animale d'antibiotiques d'ici cinq ans.
Face à l’ampleur de ce phénomène de résistance bactérienne, la riposte internationale s’organise tant bien que mal selon trois axes : mieux utiliser les antibiotiques disponibles et développer de nouvelles familles d’antibiotiques, explorer de nouvelles voies thérapeutiques pour combattre les bactéries les plus dangereuses sans avoir recours aux antibiotiques et enfin, réduire drastiquement, comme ont su le faire certains pays nordiques, l’utilisation inconsidérée des antibiotiques chez l’homme et l’animal, de manière à pouvoir restaurer la sensibilité des bactéries les plus pathogènes à ce type de médicament.
Comme l'avait très bien compris Alexander Flemming, il y a presque un siècle, les bactéries possèdent d’extraordinaires capacités d’adaptation qui leur permettent à plus ou moins long terme, en exploitant une large gamme de gènes de résistance innés ou acquis, de développer des stratégies de survie et de résistance aux antibiotiques. A présent, ce sont les Bêtalactamines (pénicillines, céphalosporines et carbapénèmes), antibiotiques les plus prescrits, qui se heurtent depuis 2010 à ces nouvelles capacités de résistance bactérienne qui utilisent notamment la production de Bêta-lactamases (BLs), des molécules capables de bloquer leur action. Pour essayer de surmonter cette résistance accrue de certaines bactéries, les chercheurs expérimentent un nouvel antibiotique, constitué d'une association de deux molécules : la première appelée avibactam neutralise l'action des carpaménémases et permet à l'autre molécule, l'antibiotique proprement dit, la ceftazidime, d'agir. Cet antibiotique à double détente devrait permettre de neutraliser 80 % des carbapénémases existantes.
En 2005, une nouvelle famille d’antibiotiques a confirmé son efficacité contre la tuberculose et sur les autres mycobactéries : les diarylquinolines. En 2007, des chercheurs de la firme pharmaceutique américaine Merck and Co ont découvert, en passant au crible 250 000 extraits naturels de plantes et d'échantillons de terre récupérés dans le monde entier, une nouvelle substance antibiotique qui semble être efficace sur certains staphylocoques dorés. En 2010, des chercheurs du laboratoire GlaxoSmithKline ont réussi à comprendre la structure d’un enzyme, - la gyrase - de la bactérie Staphylococcus aureus, ou staphylocoque doré. Ces scientifiques ont également montré qu’une molécule, baptisée GSK 299423, agit spécifiquement sur le site actif de cet enzyme, ce qui entraîne la mort des bactéries visées. L’efficacité de cette molécule a été testée avec succès sur plusieurs types de bactéries, Staphylococus aureus, Escherichia coli et Pseudomonas Klebsiella. Cette molécule semble donc constituer un bon candidat pour la recherche de nouveaux antibiotiques.
Fin 2015, des chercheurs américains ont annoncé avoir identifié, grâce à une nouvelle technique de culture bactérienne issue de la terre, un nouvel antibiotique très puissant, le Teixobactin. Cette molécule empêche par un mécanisme complétement différent de celui des antibiotiques connus la synthèse de la paroi de certaines bactéries dangereuses, comme le staphylocoque doré, le bacille de Koch, agent de la tuberculose, ou le Clostridium difficile. En revanche, ce nouvel antibiotique n’est pas actif sur d’autres bactéries dangereuses, comme Escherichia coli, responsable de nombreuses infections urinaires et d’empoisonnement du sang.
Il faut également évoquer la voie des peptides antimicrobiens, des substances que produisent les plantes, les insectes et les vertébrés pour se protéger des infections. Ces molécules peuvent rompre les membranes des microbes et détruisent surtout les cellules microbiennes pathogènes.
En avril 2016, des chercheurs canadiens de l’Université de Guelph ont découvert que les isoflavones et des peptides de soja peuvent inhiber la croissance de micro-organismes pathogènes qui causent des maladies d’origine alimentaire. Ils ont constaté que le soja peut être un agent antimicrobien plus efficace que les produits chimiques synthétiques et ont montré que ces peptides et isoflavones de soja limitaient la croissance de bactéries pathogènes comme Listeria et Pseudomonas. Selon le professeur Suresh Neethirajan, qui dirige ces recherches, « L’utilisation d’isoflavones et de peptides de soja pour réduire la contamination microbienne pourrait profiter à l’industrie alimentaire, qui utilise actuellement des additifs synthétiques pour protéger les aliments ».
Mais la lutte contre les bactéries est loin de se limiter à la découverte de nouveaux antibiotiques et passe également par l’exploration d’une autre voie pleine de promesses : la phagothérapie. Cette thérapie consiste à utiliser des virus mangeurs de bactéries mais elle reste d’un emploi délicat. Ces phages ont pourtant été utilisés au début du XXe siècle contre la dysenterie, le choléra ou la peste bubonique, avant d’être abandonnés avec l’arrivée des antibiotiques, sauf dans le bloc soviétique (notamment en Géorgie) où ils ont continué à servir de médicaments contre de nombreuses infections.
Ces virus repèrent leur cible bactérienne, s’y accrochent puis perforent sa paroi et enfin injectent leur propre ADN et utilisent celui de leur hôte pour se multiplier. Le grand avantage d’un phage réside dans le fait qu’il ne s'attaque qu'à un type précis de bactérie, en préservant le microbiote naturel du patient. Il y a un an, l'essai clinique Phagoburn, piloté par l'entreprise française Pherecides Pharma, a été lancé en première mondiale et intégrera, à terme, 200 patients. Les chercheurs espèrent accélérer la disparition de l'infection et la vitesse de cicatrisation, et ont obtenu des résultats extrêmement impressionnants lors d'essais préliminaires menés sur des souris.
Il y a quelques jours, des chercheurs de l'Institut Pasteur (Paris) et de l'Université Catholique de Louvain (Belgique) ont publié un article dans lequel ils décrivent les mécanismes génétiques et métaboliques des bactériophages. Les chercheurs ont travaillé sur les bactériophages ciblant la bactérie pathogène Pseudomonas aeruginosa, responsable de pneumonies, de septicémies, d'infections du myocarde ou du système nerveux. Les scientifiques ont réussi à comprendre comment ce virus parvenait à utiliser à son profit cette bactérie pour se reproduire (Voir PLOS).
Mais si les bactéries peuvent être tuées par certains virus, elles peuvent aussi être combattues par d’autres bactéries. En 2011, une étude menée à l'Université de Nottingham (Royaume-Uni) a montré qu'une bactérie prédatrice, Bdellovibrio, pouvait dévorer des bactéries nuisibles à l'intérieur d'un poulet, sans altérer sa croissance. Plus récemment, en 2013, des chercheurs ont montré que deux espèces de bactéries pouvaient être utilisées pour traiter des infections oculaires bactériennes.
Une autre technologie pourrait permettre de contourner l’usage des antibiotiques. Il s’agit du désormais célèbre ciseau génétique « Crispr-Cas9 », un outil qui permet de supprimer, modifier ou remplacer un ou plusieurs gènes directement dans une cellule ou dans un organisme. Il y a un mois, le Comité consultatif de l’Institut National américain de la Santé (NIH) a approuvé le lancement d’un premier essai clinique. Mais là aussi, il faudra plusieurs années de recherche pour explorer cette voie entièrement nouvelle contre les bactéries.
Il y a quelques jours, une étude anglaise publiée dans le réputé British Medical Journal a montré que les infections respiratoires sont essentiellement provoquées par des virus et disparaissent spontanément sans traitement. Pourtant, au Royaume-Uni, plus d'un antibiotique sur deux est prescrit pour traiter ce type d’infection. « L'utilisation abusive d'antibiotiques provoquera une augmentation des cas d'infections par des bactéries bien plus résistantes », explique Martin Gulliford, professeur au King's College, à Londres, qui a mené l'étude.
Ces chercheurs rappellent avec force que ce phénomène de résistance bactérienne existe depuis très longtemps et soulignent que, récemment, l’analyse de bactéries prélevées dans les intestins de momies incas datant de plus de 1000 ans, a montré que ces germes comportaient déjà des gènes de résistance à tous les antibiotiques connus. Néanmoins, il ne fait plus de doute qu’un usage massif et inconsidéré des antibiotiques a considérablement amplifié ce phénomène naturel, au point d’en faire une menace majeure pour la santé mondiale.
Afin d’aider les médecins à prescrire des antibiotiques seulement quand c’est nécessaire, des chercheurs américains viennent de présenter un test sanguin qui devrait permettre dans quelques années aux médecins de déterminer si une infection est d'origine virale ou bactérienne. Cette équipe de l'Université de Stanford a réussi à identifier sept gènes dont l'expression se modifie pendant une infection (Voir Science Translational Medicine). Les spécificités de ce changement peuvent indiquer si une infection est provoquée par une bactérie ou un virus. Ce test sanguin a été efficace pour déterminer la nature de l'infection de 96 enfants gravement malades, mais il doit encore être amélioré avant d’être mis sur le marché.
En France, le dernier rapport de l’ANSM nous apprend qu’entre 2000 et 2013, la consommation d’antibiotiques a baissé de 10,7 %, mais elle a à nouveau augmenté depuis trois ans. En volume, plus de 90 % de la consommation d’antibiotiques se fait dans le secteur de ville et un peu moins de 10 % à l’hôpital. Notre pays, en dépit de trois plans successifs, reste le « Mauvais élève » de l’Europe et consomme toujours 30 % d'antibiotiques de plus que la moyenne européenne et presque trois fois plus que les Pays-Bas, la Suède ou la Norvège, selon le rapport.
Début 2015, un vaste rapport intégrant pour la première fois les données provenant des trois principales agences européennes de santé et concernant à la fois la consommation humaine et animale d’antibiotiques a confirmé la très mauvaise situation de la France : si notre pays se situe en dessous de la moyenne européenne pour la consommation animale d’antibiotiques (761 tonnes par an, contre 1 707 en Allemagne, 1693 en Espagne et 1 574 en Italie) il reste en tête du classement européen pour la consommation humaine, avec 719 tonnes par an, contre 621 tonnes en Italie et 414 tonnes en Grande Bretagne, pays d’une population comparable à la nôtre. Si l’on compare à présent la consommation humaine d’antibiotiques par habitant entre la France et les pays les plus vertueux, on constate qu’un Néerlandais consomme en moyenne trois fois moins d’antibiotiques qu’un Français et qu’un Suédois ou un Danois en consomme chaque année presque deux fois moins.
Cet échec français à maîtriser la consommation humaine d’antibiotiques doit nous interroger car l’exemple des pays nordiques nous montre qu’une prescription se traduisant par une consommation appropriée d’antibiotiques peut, à terme, faire passer le taux de bactéries multirésistantes de 25 % à …1 %. Malheureusement, une étude réalisée en 2015 a montré que nos concitoyens avaient une perception fausse de ce phénomène de résistance puisque 88 % d’entre eux pensent que c'est le corps humain qui devient résistant aux antibiotiques, alors qu’en vérité ce sont les bactéries qui deviennent insensibles aux antibiotiques et non les malades…
Face à cette situation qui risque d’avoir de graves conséquences médicales et humaines dans quelques années, les pouvoirs publics doivent réagir beaucoup plus vigoureusement et mettre en place, avec le concours actifs des médecins, des hôpitaux et des laboratoires, un véritable plan de guerre pour stopper puis faire sensiblement régresser cette consommation tout à fait abusive d’antibiotiques, qui non seulement n’est bien souvent pas justifiée sur le plan thérapeutique, mais entraîne de surcroît un nombre croissant de maladies nosocomiales et de décès évitables. Mais il faut également que les familles et les malades soient éduqués et informés de la manière la plus complète possible, dès le plus jeune âge, sur les dangers d’une consommation excessive d’antibiotiques et la nécessité d’apprendre à utiliser de manière appropriée ces médicaments extraordinaires qui ont sauvé tant de vies depuis près d’un siècle.
C’est en attaquant simultanément ce défi majeur de société sur ces deux fronts : médical et scientifique mais également social et culturel que nous parviendrons, comme ont su le faire avec succès certains de nos voisins européens, à redonner aux antibiotiques, anciens et nouveaux, leurs lettres de noblesse en restaurant leurs capacités, encore pour longtemps irremplaçables, à lutter efficacement contre les maladies infectieuses d’origine bactérienne qui ont si longtemps décimé l’Humanité, avant que la médecine ne parvienne enfin à les vaincre.
René TRÉGOUËT
Sénateur honoraire
Fondateur du Groupe de Prospective du Sénat
