Des chercheurs de cinq organismes (CEA/CNRS/Institut Pasteur/Université Joseph Fourier/ Université Paris-Sud 11) ont collaboré pour développer une nouvelle molécule appelée CD4-HS capable de bloquer l'entrée du VIH dans les cellules. Contrairement aux traitements actuellement disponibles, qui visent à bloquer la réplication du virus, cette alliance tout à fait originale entre un sucre et un peptide représente une nouvelle stratégie thérapeutique prometteuse visant à agir bien avant l'entrée du virus dans la cellule.
Depuis plusieurs années, les chercheurs de l'Institut de Biologie Structurale (IBS) abordent les étapes d'interactions entre le VIH et les cellules hôtes sous un angle différent, en caractérisant l'interaction entre la gp120 du VIH et un troisième partenaire : les héparanes sulfates (HS). Ces molécules, sont des polysaccharides (des sucres) linéaires polysulfatés extrêmement complexes. Abondamment présents à la surface des cellules, ils ont la propriété remarquable d'interagir avec de très nombreuses protéines, dont ils régulent les activités biologiques. Les virus (dont le VIH), qui détournent volontiers les machineries cellulaires à leur profit, utilisent ces propriétés des HS pour se fixer à la surface des cellules.
S'appuyant sur des études précédentes ayant montré que les HS pourraient être utilisés pour bloquer le domaine de reconnaissance des corécepteurs et inhiber l'entrée du virus dans les cellules, ces chercheurs ont conçu une nouvelle molécule : CD4-HS. En se liant à gp120 par le biais de CD4, ce composé exposerait le domaine de liaison aux corécepteurs, le rendant ainsi accessible pour être alors reconnu et bloqué par HS.
Une version entièrement synthétique et miniaturisée de ce composé a pu être produite et son mécanisme d'action déterminé dans le cadre d'une collaboration entre des spécialistes de la synthèse des protéines (Institut Pasteur), des glycochimistes (ICMMO) et les biologistes de l'IBS. Appelée mCD4-HS12 (pour miniCD4 lié à 12 unités sucres d'HS), cette molécule bloque de façon simultanée le site de liaison à CD4 et le site de liaison aux corécepteurs, une caractéristique tout à fait unique.
Enfin, des tests d'activité anti-virale, réalisés par SPI-Bio ont permis de déterminer que mCD4-HS12 inhibait très efficacement différents isolats du VIH. Cette molécule dont la synthèse et le mécanisme d'action sont publiés dans la revue Nature Chemical Biology a de nombreux avantages : ciblage de deux domaines conservés et essentiels de gp120, attaque précoce du virus, inhibition de l'entrée virale quel que soit le corécepteur utilisé (CXCR4 ou CCR5). Des travaux ont été engagés pour simplifier la structure et la synthèse de cette molécule. Prochaine étape : la réalisation de tests in vivo.
