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XPB : Un nouveau régulateur de la transcription des gènes
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Pour fonctionner, les cellules de l'organisme doivent utiliser l'information que contient leur ADN : une partie de leurs gènes doit être traduite en protéines. Et pour cela, chaque gène doit d’abord être copié sous la forme d’un ARN messager, une petite molécule qui servira ensuite de matrice pour la synthèse de protéines.
Pour amorcer ce processus, il faut d'abord l'intervention d'une hélicase, capable d'ouvrir la double hélice d'ADN. Puis une ARN polymérase II, qui va permettre de fabriquer l'ARN messager. Pour agir, on sait que l'ARN polymérase II s'appuie sur un coéquipier, le facteur XPB porté par un complexe plus volumineux, le TFIIH.
Jusqu'à présent, on pensait que XPB avait une fonction d'hélicase : en consommant une entité énergétique d'ATP, il favorisait l'ouverture du double brin d'ADN et sa transcription en ARN. Mais une équipe strasbourgeoise vient de montrer qu'XPB n'agit pas comme un catalyseur de la transcription.
En réalité, ce composant forme en réalité un verrou fixé sur le brin d'ADN : Ce n'est que lorsqu'il saute que l'ADN s'ouvre, permettant aux gènes d’être transcrits. La présence d’XPB ne serait pas nécessaire à la transcription. Et l'ATP, indispensable à cette étape, ne servirait pas à ouvrir l'hélice mais à déplacer XPB le long du double brin.
Frédéric Coin, qui a dirigé le travail, raconte les circonstances de cette découverte inattendue : « Nous avions observé qu'une petite molécule, la triptolide, pouvait bloquer l'activité ATPase de XPB. Pour mieux étudier l'activité du complexe TFIIH, nous voulions aussi utiliser la spironolactone qui peut quant à elle dégrader chimiquement le XPB. Nous nous attendions à ce que les deux molécules aient la même conséquence, à savoir qu'elles inhibaient toutes les deux la transcription des gènes. Or, nous avons observé deux conséquences opposées : la transcription était gênée sous triptolide et se poursuivait sous spironolactone ».
Face à un tel résultat, le chercheur et son équipe ont conduit une série d'expériences. Tout d’abord, ils se sont assurés que des traces résiduelles de XPB n'étaient pas à l'origine du maintien de la transcription sous spironolactone. Ils ont ensuite étudié l'impact d'un mélange de spironolactone et de triptolide : en observant alors le maintien de la transcription des gènes, les chercheurs ont prouvé que le XPB n'a finalement pas de rôle hélicase.
Les résultats de ces travaux ont deux implications principales : la première concerne la recherche fondamentale : "On comprend désormais mieux la façon dont la transcription des gènes est régulée", explique Frédéric Coin. "Le XPB n'est pas un outil qui sert à ouvrir l'hélice d'ADN, il se comporte plutôt comme un élément supplémentaire de régulation de cette transcription. En se déplaçant grâce à une molécule d'ATP, il libère la zone promotrice et permet la séparation des brins". Ces données sont importantes pour continuer à étudier avec exactitude comment le patrimoine génétique est exprimé et régulé au niveau cellulaire.
La seconde implication concerne l'oncologie : en effet, XPB intervient également dans le mécanisme de réparation de l’ADN, suite à une mutation ou une cassure. Ces altérations sont recherchées dans le cadre des traitements anticancéreux : la chimiothérapie par sels de platine, par exemple, est utilisée parce qu'elle provoque des lésions sur l'ADN des cellules cancéreuses, rendant ces dernières incapables de se multiplier.
Mais en pratique, on observe souvent une diminution de l’efficacité de ces traitements avec le temps : c'est parce que les cellules tumorales s'adaptent et amplifient leur mécanisme de réparation par XPB. Trouver une molécule qui bloquerait XPB pourrait donc constituer une piste de traitement adjuvant, qui permettrait de renforcer l'action de la chimiothérapie …
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
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- Publié dans : Biologie & Biochimie
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